抗甲状腺自身抗体


抗甲状腺自身抗体或简称抗甲状腺抗体(antithyroid autoantibodies 或 antithyroid antibodies)是指会攻击甲状腺上一种或多种构造的自身抗体。最有临床重要性的抗甲状腺抗体,包括:抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-TPO antibodies,TPOAb)、促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)和抗甲状腺球蛋白英语Thyroglobulin抗体(TgAb)。TRAb 依它对促甲状腺激素受体的功能影响被分为刺激型、阻断型和中性型抗体。抗钠碘同向运输蛋白英语Sodium/iodide cotransporter抗体(Anti–Na+/I symporter antibodies)是个近年发现的自身抗体,它的临床重要性目前仍不清楚。格里夫氏症(又名“弥漫性毒性甲状腺肿”)和桥本氏甲状腺炎都与抗甲状腺抗体存在有关。虽然有所重叠,anti-TPO 最常合并桥本氏甲状腺炎,而刺激型 TRAb 最常与格里夫氏症有关。甲状腺微粒体抗体是一群抗甲状腺抗体,在确定目标抗原是 TPO 后才更改名称[1][2][3][4]

亚型

抗甲状腺抗体可依攻击的目标抗原分成几个亚型:

抗甲状腺过氧化物酶抗体

抗甲状腺过氧化物酶(anti-TPO)抗体攻击针对的目标是自体抗原英语autoantigen TPO。TPO 是个 105 kDa 大的糖蛋白,在甲状腺中负责催化碘氧化和甲状腺球蛋白上的酪胺酸官能基碘化[5]。此类抗体主要的目标是TPO蛋白上羧基端免疫原性区域的构型英语Conformational epitope抗原表位,但也有部分则是针对抗原的线性抗原表位英语Linear epitope[4]。抗TPO抗体是最常见的抗甲状腺自身抗体,它存在于大约90%的桥本氏甲状腺炎患者、75%的格里夫氏症患者,及10-20%的结节性甲状腺肿甲状腺癌患者。此外,10-15%的正常人也有高浓度的抗TPO抗体[4][6][7]。慢性自身免疫甲状腺炎在急性发作期可发现高浓度的抗TPO抗体,因此,已具有TPO抗体的自身免疫甲状腺炎患者,可根据它的抗体力价英语Antibody titer(抗体浓度的单位)评估疾病的活性[4][7][8]。大部分的抗TPO抗体是由浸润于甲状腺组织内的淋巴细胞制造,少部分来自淋巴结和骨髓[9]。目前认为抗TPO抗体不会直接破坏甲状腺[10];但它们但会活化补体系统,产生后续的免疫细胞毒杀作用,将会破坏甲状腺细胞[7]

促甲状腺激素受体抗体

促甲状腺激素受体(TSH receptor)是促甲状腺素受体抗体(TRAbs)的目标抗原。它是一种G蛋白偶联受体,负责甲状腺素的讯息传递。依 TRAb 对受体讯息传传递的影响,可分为刺激型抗体(会产生甲状腺功能亢进症)、阻断型抗体(与甲状腺炎有关),及中性型抗体(不会影响受体功能)。刺激型和阻断型抗体主要与构型抗原表位结合,而中性型抗体主要与抗原的线性抗原表位结合。自身抗体与促甲状腺素受体结合的位置对受体功能的影响不同,与蛋白胺基端结合的具刺激型功能,与261-370或388-403号残基结合的具阻断型功能。格里夫氏症患者中 70-100% 具有 TRAb(其中 85-100% 是刺激型抗体,75-96% 是阻断型抗体),而一般大众中有 1-2% 具有 TRAb[1][2][11]

刺激型 TRAbs 是格里夫氏症(自身免疫甲状腺功能亢进症)的特点。与 TRAbs 相比,TPO 抗体测量更简单,因此经常被当作诊断格里夫氏症的替代指标。这些抗体与促甲状腺激素受体结合后,会活化腺苷酸环化酶,并刺激甲状腺激素生产及甲状腺中后续的血管形成与生长[1]。TRAbs 有助于诊断葛瑞夫兹氏眼病变英语Graves' Ophthalmopathy。虽然,TRAbs 造成葛瑞夫兹氏眼病变的正确机转仍不清楚,但有可能是自身抗体与眼眶后组织上的促甲状腺激素受体结合,造成淋巴细胞浸润英语Infiltration (medical)与后续的发炎反应。发炎产生的细胞因子会刺激成纤维细胞合成与分泌糖胺聚糖,糖胺聚糖堆积后,造成眼病变[12][13]

阻断型 TRAbs,又称为“促甲状腺激素结合抑制型免疫球蛋白(TBII)”,它会竞争性抑制英语Competitive inhibition促甲状腺激素在受体上的活性。因促甲状腺激素刺激甲状腺激素分泌的能力减弱,而导致甲状腺机能低下症。在桥本氏甲状腺炎和格里夫氏症患者身上都可能找它,并因此造成后续的甲状腺功能高低起伏。格里夫氏症治疗期间,阻断型抗体可能成为主要的自身抗体,进而产生甲状腺机能低下症[2][13]

中性型抗体的临床和生理重要性仍不清楚。然而,它们可以造成促甲状腺激素受体的半衰期延长[2]

抗甲状腺球蛋白抗体

甲状腺球蛋白抗体(Anti-thyroglobulin Antibody,Anti-Tg)是针对甲状腺球蛋白。甲状腺球蛋白是一个 660kDa 的基质蛋白,它会参与甲状腺激素的生产。70% 的桥本氏甲状腺炎,60% 的原发性甲状腺机能低下症,30% 的格里夫氏症,一小部分的甲状腺癌和 3% 的正常人身上可以测到这个自身抗体[1][3]。甲状腺球蛋白抗体阳性者 99% 具有抗 TPO 抗体,然而,有抗 TPO 抗体的人身上只有 35% 同时具有甲状腺球蛋白抗体[14]

抗钠碘同向运输蛋白抗体

最近发现的抗钠碘同向运输蛋白抗体,可能是甲状腺自身抗体的一种,它们与甲状腺疾病的关系仍未定论。大约 20% 的格里夫氏症和 24% 桥本氏甲状腺炎可以找到他们[1]

致病机转

在格里夫氏症,CD4+ T细胞活化后会召集B细胞进入甲状腺,这些 B 细胞会制造针对特定甲状腺抗原的抗体。在桥本氏甲状腺炎,活化的 CD4+ T细胞会分泌干扰素-γ,使甲状腺细胞在细胞表面显示主要组织相容性复合体第II型分子英语MHC class II molecules,这会刺激具自体反应性的T细胞族群数量增加,并延长后续的发炎反应[15]

虽然会用检测抗甲状腺抗体来追踪与诊断自身免疫甲状腺炎,但是一般却认为它们不会直接破坏甲状腺[10]

对人类生殖的影响

孕妇身上若有抗甲状腺抗体存在,她们发生无法解释的生育力低下英语unexplained subfertilityOR英语odds ratio 1.5,95% 置信区间 1.1–2.0)、流产(OR 3.73, 95% CI 1.8–7.6)、反复流产(OR 2.3, 95% CI 1.5–3.5)、早产(OR 1.9, 95% CI 1.1-3.5)和孕妇产后甲状腺炎英语postpartum thyroiditis(OR 11.5, 95% CI 5.6–24)的风险比没有自身抗体的孕妇高[16]。此外,近期研究发现抗 TPO 抗体阳性且甲状腺功能正常的孕妇,若预防性使用左旋甲状腺素并不会增加胎儿的活产率[17]

历史

1912年,桥本策英语Hakaru Hashimoto首度描述一种合并甲状腺机能低下症甲状腺肿,淋巴球会浸润患者的甲状腺。1956年,在此类患者体内发现抗甲状腺球蛋白抗体,暗示这可能是一种自身免疫疾病。同年晚些,研究者发现刺激型促甲状腺激素受体抗体。甲状腺微粒体抗体是在1964年发现,确认其针对的抗原后,更名为抗TPO抗体[1]

参考文献

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  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Orgiazzi J. Anti-TSH receptor antibodies in clinical practice. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. June 2000, 29 (2): 339–55, vii. PMID 10874533. doi:10.1016/S0889-8529(05)70135-3. 
  3. ^ 3.0 3.1 The immunology of thyroid cancer. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. March 1996, 25 (1): 159–79. PMID 8907685. doi:10.1016/S0889-8529(05)70317-0. 
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  17. ^ Dhillon-Smith, Rima K.; Middleton, Lee J.; Sunner, Kirandeep K.; Cheed, Versha; Baker, Krys; Farrell-Carver, Samantha; Bender-Atik, Ruth; Agrawal, Rina; Bhatia, Kalsang. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. New England Journal of Medicine. 2019-03-23, 0 (0): null. ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJMoa1812537.