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生物相似药

生物相似药在美国称为Biosimilars或是Follow-on biologics；欧盟称为Similar Biological Medicinal Products；台湾则称作生物相似药[1]，是几乎和原药品相同，但由不同药厂制造的生物制剂[2]。也就是原始创新药品的官方核可版本，当原厂的生物制剂（大分子蛋白药物）专利（英语：chemical patent）到期后，其他药厂或生物科技公司可以参考该生物制剂的分子结构特性并利用已有数据，研发生产具有相似临床疗效的药物。

生物相似药
上级分类生物治疗 编辑
2012-2019销量前十的生物相似药

概念

生物制剂是癌症与发炎性疾病重要的治疗方式。其透过基因工程处理的活体细胞，像是治疗性蛋白质（可取代或强化体内功能性蛋白质）以及单克隆抗体（能精准攻击特定疾病标的）来制造[3]，药物结构的形式是3D立体，为许多次单元连结而成，制造过程的条件稍有不同就可能影响结构、纯度、有效性的差异，最常用于发炎性自体免疫疾病治疗（例如：类风湿性关节炎、干癣、僵直性脊椎炎等），及癌症标靶治疗（例如：乳癌、胃癌、肺癌、肾癌、大肠直肠癌、卵巢癌等）[4]。 生物制剂原开发厂的制造过程条件通常是不公开的商业机密，因此其他药厂研发生产的药品不会与原开发厂完全相同，但可以“相似”，因此命名为“生物相似药”。 简单来说，生物相似药是与现有生物制剂高度相似的药物，在安全性和有效性方面没有临床意义上的差异[5]。


生物相似药的制作与贩售

大分子药品虽在生产相似药时不可能和原开发厂药百分之百相同，但能做到“相似、相当”的程度，相较于一般市售的药品，上市生物相似药品所依循的法规要求高出许多。

制造

由于生物相似药对温度和酸碱度等因素十分敏感，使得它们难以大规模生产，即便是制造条件的微小改变也可能导致最终产品发生意外。[6] 生物相似药的制造商需负责监测产品开发过程中的所有步骤，以确保药物的纯净、稳定性及品质，一旦生产过程中出现问题或中断，就可能影响品质和安全。 因此生物相似药的制造药厂将监控整个生产流程，除了进行多项定性分析证明大分子结构与功能达到法规规范的相似度外，还需要完整的临床一期与三期试验去证明其安全与疗效相当，才能够申请上市；省略临床二期是因为二期的目的是要确认有效剂量，而此讯息可以从原开发厂专利药物来得知，生物相似药制造厂便直接沿用。 由于上市过程、所耗经费庞大，通常仍需像原厂一样较有足够资源与规模的药厂投入生物相似药的开发。

贩售

生物相似药的订价相对原开发厂的生物制剂较便宜，能节省医疗支出、降低国家及病患家属财政负担[7]，可提供病患另一种较为经济的治疗新选项。 而降低成本的关键在于不需要对于每一个适应症都进行大规模的临床试验，只要有完整的学理根据、简化的临床试验以及免疫活性分析，就可以依照适应症外推的原则取得和原参考品一样的适应症核准范围。


生物相似药的可互换性

多数国家，学名药一旦被核准，即具有可互换性，也就是药局药师可提供代替原厂药物的学名药给病人使用；然而生物相似药并不然，制造药厂必须提出须显示该产品与原参考药物相似，并且可以预期其效果及安全性与任何原参考药物的临床结果相同。

FDA于2019年5月已发布生物相似药用于证明可互换性的相关法规草案，只有在经过分析并且被FDA确定为“可互换”的生物相似药，才能在没有处方签的情况下由药师自行替代原参考药物。然而，到目前为止，FDA尚未指定任何生物相似药可与其原参考药物互换。可见生物相似药相较学名药而言，在使用程序上有更严格的把关[8][9]。


生物相似药与学名药的差别

  1. 生物相似药属于大分子蛋白，分子量最多可达学名药的1,000倍，较小分子化学药的学名药结构上更复杂，因此生物相似药与学名药是完全不同的。生物相似药是透过活细胞制造，学名药是简单的化学合成，因此生物相似药的开发难度比学名药高，法规的审核标准更严谨。
  2. 学名药的审核仅需约50项检测，而生物相似药的制程需经过约250 项品质检测，来确保其疗效与安全性与原厂生物制剂相当[10]。
生物相似药与生物制剂

(单克隆抗体)

学名药

(小分子药物)

分子量 大

约150,000 Da

小

约180Da

结构 复杂且可能有多种蛋白质转译后修饰 单纯与界定明确
制程 于独特的细胞株当中制造，

可复制相似（而非相同）复本

可预测之化学制程；可复制相同复本
定性分析 难以定性分析 容易进行完整的定性分析
免疫抗原性 较高可能 较低可能
安定性 较易受不同的存放与处理条件影响 相对较为稳定
生物相似药与小分子学名药根本上即不相同。[11][12][13][14][15](Da = 道尔顿)

相关法规

欧盟

欧盟是第一个建立生物相似药品法规的国家，率先打开了生物相似药的市场，欧洲药品管理局（EMA）于2005年拟定生物相似药品规范（Guideline on Similar Biological Medicinal Products），指出生物相似药品需透过执行比较性研究来证实与原厂药品有相似的本质。至2019年止已有11个种类、31个品项[16]的生物相似药品通过药品审核上市。

美国

美国是生物制剂的主要药物开发市场，2010年通过关于生物相似药品的法规—“生物药品价格竞争与创新法案（Biologics Price Competition Innovation Act, BPCIA）”，明定生物相似药一旦通过高度生物相似性或可替代性测试，即可上市。为了促进生物相似药的发展，经核可上市的生物相似性药品，可享有1年的市场销售专属权[1]。至2019年止已有9个种类、16个品项[16]的生物相似药药品通过药品审核上市。

台湾

台湾参照欧洲药物管理局法规，于2008年由行政院卫生署药政处正式公布“药品查验登记审查准则-生物相似性药品查验登记”，内容提供厂商在申请生物相似性药品的指引外，也将各类影响用药安全的风险因子纳入规范中，加以预防及管理。[17]

法规明定生物相似药必须先选择其参考药物，于研发过程中使用参考药物进行比较性研究，并在某些临床试验与非临床试验和于早期研发阶段建立品质目标产品概况(Quality Target Product Profile, QTPP)，经中央卫生主管机关认可核准上市。申请厂商应提供适当数据或资讯，并合乎科学去说明这些试验数据与已核准上市参考药品之间的关联性，并提供资料来衔接台湾已核准上市的参考药品。[18]

参考资料

  1. ^ 1.0 1.1 生物相似藥. [2019-07-25]. （原始内容存档于2020-11-29）. 
  2. ^ Blanchard, A., Helene D'Iorio and Robert Ford. "What you need to know to succeed: Key trends in Canada's biotech industry " Insights, spring 2010
  3. ^ Sathish et al. Nature Reviews Drug Discovery. 2013;12:206–324.. 
  4. ^ GeneOnline. 十大全球暢銷藥物：Humira 榮登冠軍寶座. [2019-07-26]. （原始内容存档于2020-11-24）. 
  5. ^ US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. December 21. 
  6. ^ Grampp G，Ramanan S.管理生物製藥生產中的意外事件。BioDrugs。2013; 27：305-316. 
  7. ^ 「生物相似藥」時代來臨！　關鍵為品質一致性. [2019-07-26]. （原始内容存档于2021-05-31）. 
  8. ^ US Food and Drug Administration. Biosimilar and Interchangeable Products. December 21, 2018 [2019-07-29]. （原始内容存档于2021-03-05）. 
  9. ^ US Food and Drug Administration. Draft Guidance for Industry: Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product. May, 2019 [2019-07-29]. （原始内容存档于2020-12-18）. 
  10. ^ 健康医疗网／记者曾正豪报导. 「生物相似藥」時代來臨！ 關鍵為品質一致性. www.healthnews.com.tw. [2019-08-01]. （原始内容存档于2019-07-26） （中文（台湾））. 
  11. ^ &NA;. US FDA advisory committee recommendations. Inpharma Weekly. 1994-12, &NA; (967): 22. ISSN 1173-8324. doi:10.2165/00128413-199409670-00054. 
  12. ^ Camacho, Luis H.; Frost, Craig P.; Abella, Esteban; Morrow, Phuong K.; Whittaker, Sadie. Biosimilars 101: considerations for U.S. oncologists in clinical practice. Cancer Medicine. 2014-05-09, 3 (4): 889–899. ISSN 2045-7634. doi:10.1002/cam4.258. 
  13. ^ ROGER, SIMON D. Biosimilars: How similar or dissimilar are they? (Review Article). Nephrology. 2006-08, 11 (4): 341–346. ISSN 1320-5358. doi:10.1111/j.1440-1797.2006.00594.x. 
  14. ^ ASPIRIN-BAYER. Journal of the American Medical Association. 1935-03-23, 104 (12): 1009. ISSN 0002-9955. doi:10.1001/jama.1935.02760120051015. 
  15. ^ Lipman, N. S.; Jackson, L. R.; Trudel, L. J.; Weis-Garcia, F. Monoclonal Versus Polyclonal Antibodies: Distinguishing Characteristics, Applications, and Information Resources. ILAR Journal. 2005-01-01, 46 (3): 258–268. ISSN 1084-2020. doi:10.1093/ilar.46.3.258. 
  16. ^ 16.0 16.1 生物相似藥進入高速成長期. www.msn.com. [2019-08-02]. （原始内容存档于2019-08-02）. 
  17. ^ 公告內容. regulation.cde.org.tw. [2019-12-31]. （原始内容存档于2011-08-20）. 
  18. ^ 食药署公告之生物相似性药品查验登记基准 [1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）

延伸阅读

相关条目

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