肠球菌
肠球菌属（学名：Enterococcus），革兰氏阳性球菌。经常以成对（双球菌）或短链方式存在，故从形态上与链球菌属很难区分[1]。在人类肠道里有两种常见的偏利共生肠球菌：粪肠球菌（Enterococcus faecalis）约占90-95%和屎肠球菌（Enterococcus faecium）约占5-10%。其他人体中较少见的菌群还有E. casseliflavus、E. gallinarum和E. raffinosus[1]。肠球菌因为能生成抵抗药物的物质，使它们不容易被抗生素杀死，且容易散播抗药性并可在恶劣环境中生存，故近年来已成为临床感染的重要致病菌之一[2][3][4][5][6][7]。尤其是E. faecium经常对氨苄青霉素（ampicillin）及万古霉素（vancomycin）具有抗药性，是所有肠球菌感染症中最难治疗的。
肠球菌属
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| 感染肺部组织的肠球菌 | |
科学分类 
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| 域： | 细菌域 Bacteria |
| 门： | 芽孢杆菌门 Bacillota |
| 纲： | 芽孢杆菌纲 Bacilli |
| 目： | 乳杆菌目 Lactobacillales |
| 科： | 肠球菌科 Enterococcaceae |
| 属： | 肠球菌属 Enterococcus (Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984 |
| 模式种 | |
| 粪肠球菌 Enterococcus faecalis (Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
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| 种 | |
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见正文 | |
分类
肠球菌是一种移生在肠道的革兰氏阳性菌，故名肠球菌。在19世纪末发现，早期归为链球菌属。1930年代中期，依兰斯菲尔德血清分型（Lancefield classification），肠球菌被归类为D群链球菌（Group D Streptococcus），但是与非肠球菌的D群链球菌，如Streptococcus bovis， 在生化特性上有相当大的差异。直到1984年，基因体DNA分析指出肠球菌和链球菌的不同，而将肠球菌独立成为一属。[8]
肠球菌属目前含40个种，临床常见的包括：[9]
- Enterococcus alcedinis Frolková et al. 2013
- 海水肠球菌 Enterococcus aquimarinus Švec et al. 2005
- 驴肠球菌 Enterococcus asini de Vaux et al. 1998
- 鸟肠球菌 Enterococcus avium (ex Nowlan and Deibel 1967) Collins et al. 1984
- Enterococcus bulliens Kadri et al. 2016
- Enterococcus caccae Carvalho et al. 2006
- Enterococcus camelliae Sukontasing et al. 2007
- Enterococcus canintestini Naser et al. 2005
- 犬肠球菌 Enterococcus canis De Graef et al. 2003
- 铅黄肠球菌 Enterococcus casseliflavus (ex Vaughan et al. 1979) Collins et al. 1984[10]
- 盲肠肠球菌 Enterococcus cecorum (Devriese et al. 1983) Williams et al. 1989
- 鸽肠球菌 Enterococcus columbae Devriese et al. 1993
- Enterococcus crotali McLaughlin et al. 2017
- 戴维斯肠球菌 Enterococcus devriesei Švec et al. 2005
- Enterococcus diestrammenae Kim et al. 2013
- 殊异肠球菌 Enterococcus dispar Collins et al. 1991
- Enterococcus dongliensis Li and Gu 2019
- 耐久肠球菌 Enterococcus durans (ex Sherman and Wing 1937) Collins et al. 1984
- Enterococcus eurekensis Cotta et al. 2013
- 粪肠球菌 Enterococcus faecalis (Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
- 屎肠球菌 Enterococcus faecium (Orla-Jensen 1919) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
- 黄色肠球菌 Enterococcus flavescens Pompei et al. 1992，异名
- Enterococcus florum Techo et al. 2019
- 鹑鸡肠球菌 Enterococcus gallinarum (Bridge and Sneath 1982) Collins et al. 1984
- 浅黄肠球菌 Enterococcus gilvus Tyrrell et al. 2002
- 血过氧化物肠球菌 Enterococcus haemoperoxidus Švec et al. 2001
- 赫尔曼肠球菌 Enterococcus hermanniensis Koort et al. 2004
- 小肠肠球菌 Enterococcus hirae Farrow and Collins 1985，海氏肠球菌
- Enterococcus hulanensis Li and Gu 2019
- 意大利肠球菌 Enterococcus italicus Fortina et al. 2004
- Enterococcus lactis Morandi et al. 2012
- Enterococcus lemanii Cotta et al. 2013
- 病臭肠球菌 Enterococcus malodoratus (ex Pette 1955) Collins et al. 1984
- 莫拉维亚肠球菌 Enterococcus moraviensis Švec et al. 2001
- 蒙特肠球菌 Enterococcus mundtii Collins et al. 1986
- Enterococcus nangangensis Li and Gu 2019
- Enterococcus olivae Lucena-Padrós et al. 2014
- 亮黄肠球菌 Enterococcus pallens Tyrrell et al. 2002
- 木戴胜鸟肠球菌 Enterococcus phoeniculicola Law-Brown and Meyers 2003
- 平房肠球菌 Enterococcus pingfangensis Li and Gu 2019
- Enterococcus plantarum Švec et al. 2012
- 猪肠球菌 Enterococcus porcinus Teixeira et al. 2001，异名
- 假鸟肠球菌 Enterococcus pseudoavium Collins et al. 1989
- Enterococcus quebecensis Sistek et al. 2012
- 棉子糖肠球菌 Enterococcus raffinosus Collins et al. 1989
- 鼠肠球菌 Enterococcus ratti Teixeira et al. 2001
- Enterococcus rivorum Niemi et al. 2012
- Enterococcus rotai Sedláček et al. 2013
- 解糖肠球菌 Enterococcus saccharolyticus (Farrow et al. 1985) Rodrigues and Collins 1991
- 少糖肠球菌 Enterococcus saccharominimus Vancanneyt et al. 2004，异名
- Enterococcus saigonensis Harada et al. 2016
- Enterococcus seriolicida Kusuda et al. 1991，异名
- Enterococcus silesiacus Švec et al. 2006
- Enterococcus solitarius Collins et al. 1989，异名
- Enterococcus songbeiensis Li and Gu 2019
- 硫磺肠球菌 Enterococcus sulfureus Martinez-Murcia and Collins 1991
- Enterococcus termitis Švec et al. 2006
- 泰国肠球菌 Enterococcus thailandicus Tanasupawat et al. 2008
- Enterococcus ureasiticus Sistek et al. 2012
- Enterococcus ureilyticus Sedláček et al. 2013
- Enterococcus viikkiensis Rahkila et al. 2011
- 肠绒毛肠球菌 Enterococcus villorum Vancanneyt et al. 2001
- Enterococcus wangshanyuanii Jin et al. 2017[11]
- 香坊肠球菌 Enterococcus xiangfangensis Li et al. 2014，以哈尔滨市香坊的地名命名
- 新疆肠球菌 Enterococcus xinjiangensis Ren et al. 2020
生理学
肠球菌在显微镜下典型的排列为成对或短链状，很难与肺炎链球菌区别。肠球菌是兼性厌氧菌，可在有氧和无氧的环境中生长[12]。 虽然肠球菌不能形成孢子，但他们对于生长环境却有很高的耐受性，例如可在下列环境中生长：温度10-45℃、酸碱度pH 4.5-10.0、高盐浓度6.5%NaCl或40%胆汁[13]。最适宜生长温度为35℃，24小时培养可以形成白色菌落。
病理学
肠球菌在临床上引起的重要感染包括泌尿道感染、菌血症、心内膜炎、憩室炎和脑膜炎等[13][14] 。敏感性菌株的感染可用氨苄青霉素（ampicillin）、青霉素（penicillin）和万古霉素（vancomycin）治疗[15]。 泌尿道感染则可用呋喃妥因（nitrofurantoin）进行特异性治疗，即使在万古霉素抗药性的情况下[16]。
从医学观点来看，肠球菌的一个重要特性是具有高度的先天抗药性。一些肠球菌对β-内酰胺类抗生素（β-lactam，如青霉素、头孢菌素（cephalosporin）、碳青霉烯（carbapenem）及许多氨基糖苷类抗生素（aminoglycoside）具有抗药性[14]。尤其是过去20多年来，抗万古霉素肠球菌（Vancomycin-Resistant Enterococcus，VRE）在院内感染患者逐渐被检出，尤其是在美国[13]。抗万古霉素肠球菌可用奎奴普丁/达福普丁（quinupristin/dalfopristin）来治疗，约有70％的患者会达到治疗效果[17]，若与去氧羟四环素（doxycycline）合并治疗，可降低抗药性发生的机会。老虎霉素类抗生素（tigecycline）也已证明能用来治疗肠球菌感染[18]。
2008年的一研究分析了欧洲各国（北欧、英国、爱尔兰、法国、中欧、南欧、东欧、荷兰）抗万古霉素肠球菌的发生与流行，并对临床上预防抗万古霉素肠球菌的方式提出建议。此篇文献认为，E. faecium的氨苄青霉素（ampicillin）抗药性可做为抗万古霉素肠球菌风险一个很好的筛检方法；对于分析E. faecium的基因差异（如esp基因、pruK基因）则属次要的方式，因为这些基因学的特征并非在所有抗氨苄青霉素（ampicillin）的E. faecium皆有一致的表现。也就是说，若没有检测出这些基因变异，并不能证明E. faecium菌株不会有扩散或导致疾病的风险[19]。世界卫生组织（WHO）在2017年初将抗万古霉素肠球菌列为“高度威胁”的致病菌[20]。
肠球菌性脑膜炎是神经外科上罕见的并发症。它一般需要透过静脉或鞘内万古霉素来进行治疗，但是治疗效果仍有争议[21]。新的流行病学证据显示，肠球菌亦是慢性细菌性摄护腺炎的主要感染因子，肠球菌会在摄护腺中形成生物膜，使其难以治疗。
除了抗药性，肠球菌也会生成许多毒性因子，毒性因子是作用于人体且会引发许多病灶，甚至造成严重疾病的物质；这些因子皆增加了肠球菌对人体的致病力[22][23][24]。
美国国家院内感染监视系统（NNIS）所建置的国家健康照护安全网路（NHSN）[25]统计发现，肠球菌是院内感染的第二大病原菌[26]，且位居医疗照护相关血液感染比例的第三位[27]，显示肠球菌抗药性所隐藏的致病风险。
| Enterococcus | |
|---|---|
| 分类和外部资源 | |
| ICD-11 | XN1F7 |
| ICD-9-CM | 041.04 |
食品应用
作为益生菌食用
肠球菌是人类和许多动物的一种肠道共生菌，粪肠球菌和屎肠球菌是最常见的菌种，这两种肠球菌已有许多研究证明其促进人体和动物（猪、家禽等）健康的功效，因此在保健食品的应用上普遍被作为益生菌使用[28][29][30][31][32][33]。在肠道中，肠球菌会抢夺病原菌的生存空间，这时即使不小心吃入了病原菌，这些病原菌也没办法留在肠道中，大幅降低了它们的致病力。此外，肠球菌具有抵抗消化液的能力，作为益生菌食用时，因不容易被消化液分解，所以能有更多的菌量到达肠道，使其更容易发挥改善肠道健康的作用；因为这些特性，所以肠球菌是常见的益生菌选择之一[34]。
早在1980年代，肠球菌就被使用来治疗细菌性腹泻[35][36][37]，当时被认为是药物治疗以外的另一种选择，主要因为肠球菌在肠道内生长快速，并可抑制其它致病菌，例如大肠杆菌的生长，因此能减缓腹泻的症状。除了细菌性腹泻，肠球菌也被证实能用来预防药物型腹泻[38][39]；当服用抗生素时，肠道的菌群会因此失衡，一些致病菌就会趁机繁殖，进而造成腹泻等症状，肠球菌可避免服用抗生素时的不良反应发生。所以将具有抗药性的肠球菌作为药品，连同抗生素一同使用，达到治疗效果的同时，也可以避免副作用的发生[40]。
中华民国食品药物管理署于2017年10月19日公告：预告订定“粪肠球菌(Enterococcus faecalis)及屎肠球菌(Enterococcus faecium)不得作为食品原料使用”草案，预定2018年7月实施。因肠球菌菌株变异性大，若要作为食品原料使用，业者必须要提出数据证实安全无虞，经个案审议才有机会使用。届时规定若正式施行后，经查获食品使用的原料不符规定者，将可依法开罚[41]。
食用的健康风险
1998年美国一项研究发现，肠球菌在肠道聚集生长的过程会产生相当可观的自由基，这些自由基很可能导致肠黏膜细胞不正常增生，进而引发大癌直肠癌的风险[42]。
肠球菌具有很强的抗药性散播能力[43][44][45]，造成原本可以被杀死的细菌变成杀不死，因此不被认为是一般公认安全（Generally Recognized as Safe，GRAS）的菌种[46][47]，作为益生菌使用仍有安全上的问题，特别是在细菌感染、免疫力低下的患者和老年人身上[46][48][49]。除了抗药性的散播能力，肠球菌也可能散播毒性因子[48][49][50][51][52]，增加了肠球菌在食品应用上的疑虑，故肠球菌作为益生菌原料的安全性必须审慎评估。
肠球菌因抗药因子和毒性因子的高度散播能力，使肠球菌容易获得或传递这些对健康有风险的因子，最后衍生出药物杀不死的病菌，造成了治疗上的困难，显示肠球菌对人体健康的潜在危害[44][47][50][51][52]。因此，考虑到肠球菌感染在人类流行病学上的进展，以及肠球菌对人体健康可能具有的风险， 世界卫生组织（WHO）在2002年提出报告不建议肠球菌作为益生菌提供给人类使用[53]，2007年欧洲食品安全局（EFSA）也认为肠球菌并非属于合格认定安全（Qualified Presumption of Safety，QPS）的菌种[54][55]，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）的乳制品指导方针草案[56]也不建议将肠球菌作为益生菌使用。中国[57][58] 、加拿大[59][60]等国也禁止或不建议肠球菌作为益生菌成分。根据许多研究结果及主要国家的安全评估，肠球菌作为益生菌对人体健康的不良影响无法完全排除，因此禁止或有条件的使用是有其必要性的。
肠球菌专家、美国哈佛大学医学院的Michael S. Gilmore博士团队在其所撰写的《Enterococci》一书中，除了提及美国FDA与欧洲食品安全局不建议使用肠球菌作为益生菌给人类食用之外，更写到肠球菌必须确定无毒性因子以及必须以活体试验（in vivo）证明不具有基因水平转移的能力（会导致抗药性的散播）才可以作为益生菌食用；然而，到2014年为止，科学界并没有发现不具基因转移能力的肠球菌菌株[43]。有研究显示一些从食物分离出来的肠球菌可能藏有毒性因子，但毒性的显现却并非由特定的毒性因子所掌控，而是由更复杂的过程所导致。[44]。因此，肠球菌作为益生菌使用仍有相当大的争议，想借由食用这类益生菌来促进健康的同时，也不应忽视肠球菌对人体健康的不良影响。
药品应用
目前肠球菌应用于医药级的药用益生菌（pharmaceutical probiotics）主要在欧洲与亚洲部分国家通过上市。市面上以屎肠球菌（E. faecium）作为药用益生菌的安全菌株，主要源自于瑞士原料药厂Cerbios-Pharma SA所研发的Enterococcus faecium SF68®（cernelle 68）菌株。德国、台湾与日本的药厂则多半以粪肠球菌（E. faecalis）研发安全菌株制成药用的益生菌。
屎肠球菌（E. faecium）
瑞士Cerbios-Pharma SA药厂获得cGMP制程认证，专精于研发与生产医药等级的益生菌，主要销往欧盟各国、美国、日本、韩国等生技市场。在肠球菌的部分，研发Enterococcus faecium SF68®活性屎肠球菌，并通过双盲临床药物测试，用来预防与治疗肠道相关的病症[61]。
法国Sanofi药厂的Bioflorin®[62]、巴基斯坦RG Pharmacutica药厂的Newflora®[63][64]与韩国东丘（DongKoo）药厂的Ventrux[65]、Bio-Balance[66]都是使用瑞士Cerbios-Pharma SA药厂的SF68®菌株。台湾有厂商输入韩国东丘药厂的卫乐舒散（卫署药输字第021237号），卫乐舒药品仿单上为SF68®菌株[67]，然而卫福部食药署的许可证内容却标示菌种为粪肠球菌（S. faecalis）[68]，此出入仍有待查证当中。
粪肠球菌（E. faecalis）
德国SymbioPharm GmbH药厂研发E. faecalis DSM 16440菌株[69]，开发Symbioflor® 1[70]与Pro-Symbioflor®[71]等药用益生菌，除了可改善肠胃不适的症状，也可强化免疫系统，缓解呼吸道发炎，例如鼻窦炎与支气管炎的症状。
台湾制造生产含有肠球菌的药品有百赐益锭Bio-Three Tablets [72]及"大丰"固儿美颗粒Goodmin Granules "T.F."[73]，主要用于整肠与治疗消化不良等肠道不适症状[74]。
武田制药的新ビオフェルミンS（欣表飞鸣）[75]也含有粪肠球菌，具有调整消化及整肠的功效。
抗性肠球菌药品
武田制药的ビオフェルミンR（表飞鸣，菌株129 BIO 3B-R）[76][77]成分含有耐性的粪肠球菌（E. faecalis），用于改善投与抗生素、化学疗法制剂时，肠内菌丛异常所引起的症状，提高对害菌的杀菌效果，进而减少抗生素的使用量，以防止副作用产生。
抗性药品的抗药性并不会转移至人体其他菌丛。ビオフェルミンR即特别强调其抗药性并非由质粒（plasmid）表现，而是由染色体进行混合培养的结果，因此抗药性不会转移至肠道的大肠杆菌及肠球菌等正常菌丛当中。由于其不会导致治疗使用的抗生素失去活性，因此即使抗菌剂存在也会增殖，经由产生乳酸，可改善肠内菌丛的异常，发挥整肠的作用。
作为饲料添加物
目前欧洲食品安全局规定肠球菌E. faecium使用在动物饲料，须通过相关的安全评估，包括了不得检出三种毒性因子和DNA标记：IS16、Esp、hyl-like，以及氨苄青霉素（ampicillin）的最低抑菌浓度（MIC）不得超过2 mg/L，若不符合上述的检验标准，则认定为不安全，此肠球菌不可使用于饲料添加物当中[78]。
水质标准评估
水质中的肠球菌标准非常严格，例如在夏威夷州和美国的大部分地区，其海滩周围的水域是每100毫升水中，五个星期的平均值不得超过35菌落形成单位（CFU）的肠球菌，否则该地区可能会发布警告，要求民众远离海滩[79]。2004年，肠球菌更取代了粪大肠菌群和大肠杆菌，成为新的美国联邦公共盐水和淡水海域水质标准[80]。
中华民国的海滩水质也是参考香港及美国，主要以甲类海域之海洋环境品质标准—大肠杆菌群之菌落数在1000 CFU/100mL以下（以下简称“符合甲类”）为判定依据。符合甲类者，再以肠球菌群区分为“优良”或“普通”。当大肠杆菌群 ≦ 1000 CFU/100mL，且肠球菌群 ≦ 50 CFU/100mL，水质标准为“优良”。当大肠杆菌群 ≦1000 CFU/100mL，但肠球菌群＞50 CFU/100mL，水质标准为“普通”。若大肠杆菌群＞1000 CFU/100mL，则“不宜亲水活动” [81]。
实验室检验
肠球菌通常会在羊血琼脂（sheep's blood agar）上呈现γ-溶血反应[14]。
参考文献
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