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異喹啉

化合物

異喹啉（英語：Isoquinoline）是由萘中的一個 β-CH 基團被氮替換衍生出來的雜環化合物，與喹啉互為同分異構體，有芳香性。

異喹啉
IUPAC名
Isoquinoline
別名 苯並[c]吡啶
識別
CAS號 119-65-3  checkY
PubChem 8405
ChemSpider 8098
SMILES
 
  • C1(C=NC=C2)=C2C=CC=C1
InChI
 
  • 1/C9H7N/c1-2-4-9-7-10-6-5-8(9)3-1/h1-7H
InChIKey AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYAX
EINECS 204-341-8
ChEBI 16092
DrugBank DB04329
性質
化學式 C9H7N
摩爾質量 129.16 g·mol⁻¹
外觀 無色片狀低熔點固體
密度 1.099 g/cm³
熔點 26～28 °C
沸點 242 °C
溶解性（水） 微溶於水
蒸氣壓 5 Pa (20°C)
折光度n
D 		1.62078 (30°C)
危險性
歐盟危險性符號
有毒有毒 T
警示術語 R：R22, R24
安全術語 S：S24/25, S36/37, S45
閃點 107 °C
致死量或濃度：
LD50（中位劑量）
 360 mg/kg（大鼠，口服）[1]
180 mg/kg（大鼠，皮膚）
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

物理性質

異喹啉是無色低熔點片狀結晶、固體或液體，有類似茴香油和苯甲醛混合物的香味，通常存放後顏色會發黃。存在於煤焦油和骨油中。微溶於水，溶於稀酸，能與多種有機溶劑混溶。能隨水蒸氣蒸發。具吸水性。有鹼性，pKa = 5.4，鹼性較喹啉強，比吡啶略強，能與各種酸成鹽，其鹽酸鹽熔點 209°C。

歷史

1885年 Hoogewerff 和 van Dorp[2]從煤焦油喹啉餾分中用分級結晶法獲得了硫酸異喹啉。同年 Gabriel[3]完成了異喹啉的合成。1914年 Weißgerber[4]利用異喹啉和喹啉之間的鹼性差異，發展了一種更為有效的分離方法。

生產

工業上主要以煤焦油粗喹啉餾分為原料，通過磺化、分級結晶、過濾、重結晶、氨水分解、洗滌和精餾生產異喹啉。

化學性質

異喹啉的化學性質與吡啶和喹啉相似，質子化、烷基化、酰化以及被過氧酸氧化都在 N 原子上進行，親電芳香取代和親核芳香取代反應主要在環上的 C 原子上進行。

取代反應

異喹啉的親電芳香取代活性高於吡啶，優先發生在異喹啉環的 5- 和 8-位，以 5-位產物為主。[5][6]通過N-質子化進行苯環上C-質子化然後進行質子交換，需要硫酸這樣的強酸，而且反應在 C-5 上比 C-8 上快。[7]親核芳香取代在異喹啉的雜環進行，優先發生在 1-位。例如，異喹啉經過 Chichibabin反應可得1-氨基異喹啉；[8]與正丁基鋰發生 Ziegler反應得到1-正丁基異喹啉，這個反應的一級加成產物1-正丁基-1,2-二氫異喹啉受稠合苯環的影響而得到穩定，可被分離出來，經硝基苯氧化可在碳上取代，並恢復異喹啉環的芳香性。

異喹啉可以在高溫下通入氫氣流與氫氧化鉀反應而直接羥基化，產物是1-異喹啉酮。[9]

異喹啉 3-位的鹵素表現出與鹵代苯相似的性質，但 1-位的鹵素具有與 α- 和 γ-鹵代吡啶相似的敏感性，很容易發生親核芳香取代。例如，1,3-二氯異喹啉可選擇性地被甲氧基取代為 1-甲氧基-3-氯異喹啉。然而，3-鹵代異喹啉惰性的一個明顯例外是 3-溴代異喹啉與氨基鈉通過ANRORC機理發生的取代反應，在這個反應中環氮原子變為取代基上的氮原子，生成3-氨基異喹啉。[10]

異喹啉在苯甲酰氯等酰化試劑的作用下，與氰化鉀或三甲基氰硅烷發生 Reissert反應，生成 Reissert 化合物 2-酰基-1-氰基-1,2-二氫異喹啉。Reissert 化合物可以發生一系列在合成上有用的轉換。[11][12]

異喹啉可以與過氧化苯甲酰作用，生成多種苯基異喹啉的混合物。如果用異喹啉正離子為作用物，則可通過它在酸性溶液中與親核性更強的自由基的取代反應，在異喹啉的 1-位引入酰基和酰胺基。

氧化還原反應

異喹啉被鹼性高錳酸鉀氧化，兩個環都可被降解，得到的是吡啶-3,4-二甲酸和鄰苯二甲酸的混合物。[13]而在中性介質中用高錳酸鉀氧化，不氧化苯環，只生成鄰苯二甲酰亞胺。苯環上的取代基可以影響氧化反應的結果。

用過氧酸氧化異喹啉，得異喹啉N-氧化物。

異喹啉可以被催化氫化、氫化試劑或金屬還原；也可以實現選擇性完全還原或部分還原異喹啉的吡啶環或苯環。催化氫化的產物受反應介質酸性的影響很大：在乙酸中，吡啶環選擇性還原生成1,2,3,4-四氫異喹啉；而在濃鹽酸中，苯環被選擇性還原生成5,6,7,8-四氫異喹啉，進一步還原則生成順式和反式十氫異喹啉的混合物。

異喹啉用二乙基氫化鋁或氫化鋁鋰[14]還原可以得到很活潑的1,2-二氫異喹啉；在液氨中用鋰還原則得到3,4-二氫異喹啉[15]。異喹啉鎓離子被質子溶劑中的硼氫化鈉迅速還原生成1,2,3,4-四氫異喹啉，該反應是確定生物鹼結構的一個重要反應。雜環部分迅速被還原，其它可被還原的官能團如羰基可以不受影響。

其他反應

異喹啉雜環上的甲基具有 CH 酸性，1-位甲基氫酸性大於3-位，因此能夠發生酸或鹼催化的 C-C 鍵形成反應。

異喹啉鎓鹽中的吡啶鎓環較容易進行親核加成，可與富電子的親雙烯體如乙烯基乙醚發生環加成反應。[16]

合成

 
異喹啉的逆合成分析

從異喹啉 1 的逆合成分析可以看出，如果從亞胺鍵的斷裂回推，可以通過二羰基化合物 10 作為環合原料。如果算上還原步驟，可用氨基羰基化合物 8 和 4 作為二氫異喹啉的製取原料。另一方面，3,4-二氫異喹啉 5 的 C-1 和 C-4 鍵斷裂可以產生合成子 α-親電性烯胺 7 以及 β-親電性烯胺 6，它們也可用作親電芳香取代環化的原料。

因此，異喹啉及其衍生物的合成方法有：

1、(2-甲酰苯基)乙醛及類似的二羰基化合物與氨發生環化反應生成異喹啉（合成子 10）。如果用羥胺、肼或伯胺代替氨，則可分別得到異喹啉N-氧化物、N-內銨鹽和N-取代的異喹啉鎓離子。

 
從二羰基化合物製取異喹啉

2、Bischler-Napieralski反應：2-芳基乙胺與酰氯或酸酐反應生成酰胺，然後在失水劑作用下環化生成3,4-二氫異喹啉，然後脫氫生成1-取代的異喹啉（合成子 7）。

 
Bischler-Napieralski反應

Pictet-Gams反應：上述反應的改進法，用 β-甲氧基或 β-羥基芳乙胺進行反應，可不經氧化或脫氫，直接得到異喹啉類化合物。反應中有噁唑啉中間體生成。

 
Pictet-Gams反應

3、Pictet-Spengler反應：2-芳基乙胺與醛在酸催化下生成亞胺，然後亞胺在酸催化下環化生成1,2,3,4-四氫異喹啉，脫氫得到異喹啉（合成子 7）。

 
Pictet-Spengler反應製取四氫異喹啉

4、Pomeranz-Fritsch合成：芳醛與氨基乙縮醛縮合生成亞胺，亞胺在酸催化下環化為雜環上無取代基的異喹啉（合成子 6）。

 
Pomeranz-Fritsch合成

用途

用作合成藥物、染料、殺蟲劑的中間體及氣相色譜固定液。

異喹啉衍生物廣泛存在於自然界中，[17]目前已知的異喹啉生物鹼有1000多種，是已知生物鹼中最大的一類。它們多以異喹啉或四氫異喹啉為母核，又可根據連接基團而細分為異喹啉類、苄基異喹啉類、雙苄基異喹啉類、阿撲芬類、原小檗鹼類、普羅托品類、吐根鹼類、α-萘菲啶類和嗎啡類生物鹼等九類。

有許多藥物是異喹啉的衍生物。著名的異喹啉類生物鹼罌粟鹼，至今仍是重要的解痙藥。抗抑鬱藥諾米芬辛和抗血吸蟲藥吡喹酮是從四氫異喹啉衍生而來。

內文注釋

  1. ^ Smyth et al., Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 4, 119 (1951)
  2. ^ S. Hoogewerff and W. A. van Dorp, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 4, 125 (1885).
  3. ^ S. Gabriel. Synthese von Derivaten des Isochinolins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1885, 18 (2): 3470–3480. doi:10.1002/cber.188501802334. 
  4. ^ R. Weißgerber. Über das Isochinolin im Steinkohlenteer. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1914, 47 (3): 3175–3181. doi:10.1002/cber.191404703123. 
  5. ^ M. J. S. Dewar and P. M. Maitlis. Electrophilic substitution. Part XI. Nitration of some six-membered nitrogen-heterocyclic compounds in sulphuric acid. J. Chem. Soc. 1957: 2521–2528. doi:10.1039/JR9570002521. 
  6. ^ J. A. Beisler. A short synthesis of several gambir alkaloids. Tetrahedron. 1970, 26 (8): 1961–1965. doi:10.1016/S0040-4020(01)92772-3. 
  7. ^ U. Bressel, A. R. Katritzky and J. R. Lea. Kinetics and mechanism of electrophilic substitution of heteroaromatic compounds. Part XXIII. Acid-catalysed hydrogen exchange of quinoline, isoquinoline, and their N-oxides. J. Chem. Soc. (B). 1971: 4–10. doi:10.1039/J29710000004. 
  8. ^ F. W. Bergstrom. Die direkte Einführung von Aminogruppen in den aromatischen und heterocyclischen Ring. II. Die Reaktion von Iso-chinolin mit Alkali- und Erdalkali-amiden in flüssigem Ammoniak. Justus Liebigs Ann. Chem. 1935, 515 (1): 34–42. doi:10.1002/jlac.19355150105. 
  9. ^ Jan J. M. Vandewalle, Ernest de Ruiter, Hans Reimlinger, René A. Lenaers. Notiz über eine verbesserte Darstellung von Isocarbostyril und Carbostyril. Chemische Berichte. 1975, 108 (12): 3898–3899. doi:10.1002/cber.19751081223. 
  10. ^ Sanders, G. M., van Dijk, M., and den Hertog, H. J., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 93, 198 (1974).
  11. ^ Frank D. Popp, John M. Wefer. Reissert compound studies. XV. preparation and reaction of the reissert anion at room temperature. J. Heterocycl. Chem. 1967, 4 (2): 183–187. doi:10.1002/jhet.5570040204. 
  12. ^ Jung-Tai Hahn, Joydeep Kant, Frank D. Popp, Siri Ram Chhabra, Barrie C. Uff. Reissert compound studies. LXV. Preparation of reissert compounds derived from α,β-unsaturated acid chlorides. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (5): 1165–1176. doi:10.1002/jhet.5570290521. 
  13. ^ S. Hoogewerff, W. A. van Dorp. Sur les Produits de l'oxydation de l'isoquinoléine par le permanganate de potassium. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1885, 4: 285–293. 
  14. ^ Jackman, L. M. and Packham, D. I., Chem. Ind. (London), 1955, 360.
  15. ^ Walter Hückel, Gerhard Graner. Reduktionen in flüssigem Ammoniak, XI. Isochinolin. Chemische Berichte. 1957, 90 (9): 2017–2023. doi:10.1002/cber.19570900945. 
  16. ^ F. Howard Day, Charles K. Bradsher, Teh-Kuei Chen. Cycloaddition reactions of some 5-substituted isoquinolinium salts. J. Org. Chem. 1975, 40 (9): 1195–1198. doi:10.1021/jo00897a002. 
  17. ^ Hesse, Manfred. Alkaloide 1st ed. Weinheim: Wiley-VHC. 2000.  ISBN 978-3-906390-19-2.

參考資料

  1. T. Eicher, S. Hauptmann 著，李潤濤、葛澤梅、王欣 譯. 杂环化学——结构、反应、合成与应用（The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications） 第二版. 北京: 化學工業出版社. 2005年11月: 287–298. ISBN 7-5025-7960-5. 
  2. J. A. Joule, K. Mills 著，由業誠、高大彬等譯. 杂环化学（Heterocyclic Chemistry） 4th ed. 北京: 科學出版社. 2004年7月: 131–163. ISBN 7-03-012736-6. 
  3. 陳敏為，甘禮騅. 有机杂环化合物 第一版. 北京: 高等教育出版社. 1990年6月: 102–119. ISBN 7-04-001122-0. 
  4. T. Kametani, Edited by John ApSimon. The Total Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. from "The Total Synthesis of Natural Products", Volume 3. Toronto: John Wiley & Sons, Inc. 1977: 3–251.  ISBN 0-471-02392-2.
  5. 徐仁生主編，葉陽、趙維民副主編. 《天然产物化学》（第二版）. 北京: 科學出版社. 2004年9月: 115–127. ISBN 7-03-012518-5. 
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