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硅醚

硅醚是含有硅原子與烷氧基以共價鍵鍵合的一類化合物。其通式為：R1R2R3Si−O−R4，其中R4為烷基取代基或芳基取代基。硅醚在有機合成當中常用於醇的保護基。R1R2R3基團可以是不同的烴基基團，因此可組合成多樣的硅醚。硅醚化合物在保護基化學當中有非常廣泛的應用，常用的硅醚有：三甲基硅基 （TMS），叔丁基二苯基硅基（TBDPS），叔丁基二甲基硅基（TBS/TBDMS）和三異丙基硅基（TIPS）。

硅醚的結構通式

形成

製備硅醚的方法很多，但大多可遵循兩種策略：醇與氯硅烷在胺作鹼的條件下室溫反應，或醇與三氟甲磺酸硅酯在大位阻鹼的條件下低溫反應。三氟甲磺酸硅酯比起相應的氯硅烷活性更強，因此常使用三氟甲磺酸硅酯保護位阻較大的羥基。另一種非常可靠且快捷的方法是Corey法，即咪唑作鹼將醇與氯硅基在二甲基甲醯胺（DMF）溶劑中高濃度反應[1]。

如果使用二氯甲烷代替DMF作為溶劑，反應速率會相對降低但更易於純化產物。使用三氟甲磺酸硅酯取代時，常用的大位阻鹼是2,6-二甲基吡啶[2]，伯醇的硅醚保護通常在一小時內可反應完全，而大位阻的醇反應完全則常需要幾天時間。

當使用氯硅烷進行取代時對於反應條件通常不苛刻，只需避免在反應中引入大量的水。過量的氯硅烷可加速反應進程但並非必須。若使用了大量的硅代試劑，後處理則需要使用色譜法進行分離純化，以去除過量的硅醇和硅氧烷化合物。三氟甲磺酸硅酯是一類水敏感化合物，因此必須在惰性氣體保護下進行反應，後處理通常需要使用酸性水溶液如飽和氯化銨溶液進行淬滅。這種淬滅法能夠不破壞硅試劑而質子化胺鹼，讓其移除反應體系。最後進行萃取操作並進行柱層析純化。

三氟甲磺酸硅酯活性很強，甚至可以轉化酮成為硅基烯醇醚化合物。

硅醚保護基的脫除

當不需要硅醚保護時，可使用酸或者氟試劑如四正丁基氟化銨進行保護基的脫除[3]。通常硅醚取代基體積越大抵禦水解能力越強，但引入這種取代基相對越困難[4]。

在酸性體系中，硅醚的相對穩定性如下（參見上述參考文獻）：

TMS (1) < TES (64) < TBS (20 000) < TIPS (700 000) < TBDPS (5 000 000)

在鹼性體系中，硅醚的相對穩定性如下（參見上述參考文獻）：

TMS (1) < TES (10-100) < TBS~TBDPS (20 000) < TIPS (100 000)

對稱二醇的單保護

對稱二醇的單硅醚化理論上是可行的，但實際操作中存在着諸多問題。報道的單硅取代反應舉例如下：[5]

 

單取代反應的主要問題在於這類反應難於重複。如果反應僅是熱力學控制的，且雙負離子的活性與單負離子相近，那麼相應得到的混合產物（雙取代:單取代:非取代原料）的比例應為：1:2:1。而如果使用四氫呋喃作溶劑，反應會受到溶劑對雙負離子的脫質子化的影響，它包括了：動力學因素影響以及溶劑對於單負離子的溶解度較低的影響。反應初始加入TBSCl時，溶液中只會溶解少量的單負離子而其餘的則無法溶解形成懸浮液。僅僅這部分溶解的單負離子參與反應，而使得反應平衡向形成更多單負離子的方向移動，最後允許反應得到較高收率的單取代-TBS的產物。有使用正丁基鋰作鹼而取得更好收率的例子[6]：

 

第三種方法是使用DMF與DIPEA的混合物體系進行反應[7]。

另一種策略是使用過量的二醇進行反應，如使用4.0當量迫使反應朝着單取代的方向進行。

選擇性脫保護

選擇性的脫硅基保護在許多情況下是可行的，例如：[8]。

 

硅醚之間的區別主要基於位阻及電性的不同。總的來講，酸性條件脫除位阻較小的硅基團相對更快，而位阻較大的硅基團則因為氧原子上具有很大的空間保護而不易脫除。基於氟的脫保護對於缺電子的硅基團則快於富電子的硅基團。有一些證據表明，硅基脫保護過程是通過高價硅物種進行的。

選擇性脫去硅醚保護的綜述如下：[9][10]

雖然選擇性脫去硅醚保護可通過諸多條件，但以下列舉的一些條件相對較可靠。若兩種硅取代基存在着較大的位阻區別則選擇性脫除相對更易成功，如：一級TBS與二級TBS或一級TES與一級TBS，或電性有區別，如：一級TBDPS與一級TBS。雖然如此，但有些時候反覆的優化條件是不可避免的，有時甚至需要脫去保護重新回收原料。

一些常用的酸性條件：

  • 100 mol% 10-CSA（樟腦磺酸）的甲醇溶液，室溫；反應十分鐘可脫除一級的TBS保護基。
  • 10 mol% 10-CSA，1:1體積比的甲醇:二氯甲烷，−20或0°C；0攝氏度下反應2個小時脫除一級TBS保護基；若使用PPTS（對甲苯磺酸吡啶鹽）代替CSA，則速率降低十倍；而使用pTsOH（對甲苯磺酸）則速率提高10倍。
  • 4:1:1（v/v/v）乙酸:四氫呋喃:水的溶劑體系下室溫反應，反應速率很慢但選擇性很好。

一些常用的鹼性條件：

  • 氟化氫-吡啶：10:1的四氫呋喃:吡啶溶液，0°C；這是一個很好的脫保護方法，可反應8小時後脫除一級的TBS保護基，使用HF時必須試用塑料容器進行反應。
  • TBAF（四正丁基氟化銨）：四氫呋喃或1:1的TBAF/乙酸的THF溶液；該法可以脫除TBDPS和TBS基團[11]。

參考文獻

  1. ^ Corey, E. J.; Venkateswarlu, A. "Protection of hydroxyl groups as tert-butyldimethylsilyl derivatives." J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190–6191. doi:10.1021/ja00772a043
  2. ^ Corey, E. J.; Cho, H.; Rücker C.; Hua, D. H. "Studies with trialkylsilyltriflates: new syntheses and applications." Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455–3458. doi:10.1016/S0040-4039(01)81930-4
  3. ^ Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991.
  4. ^ Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991.
  5. ^ McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.-I.; Condon, B. D. "A convenient procedure for the monosilylation of symmetric 1,n-diols." J. Org. Chem. 1986, 51, 3388–3390. doi:10.1021/jo00367a033
  6. ^ Roush, W. R.; Gillis, H. R.; Essenfeld, A. P. "Hydrofluoric acid catalyzed intramolecular Diels-Alder reactions " J. Org. Chem. 1983, 49, 4674-4682. doi:10.1021/jo00198a018
  7. ^ Hu, L.; Liu, B.; Yu, C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4281. doi:10.1016/S0040-4039(00)00626-2
  8. ^ Holton, R. A. et al. "First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings." J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599–1600. doi:10.1021/ja00083a067
  9. ^ Nelson, T. D.; Crouch, R. D. "Selective deprotection of silyl ethers." Synthesis 1996, 1031–1069. doi:10.1055/s-1996-4350
  10. ^ Crouch, R. D. "Selective monodeprotection of bis-silyl ethers." Tetrahedron 2004, 60, 5833–5871. doi:10.1016/j.tet.2004.04.042
  11. ^ Higashibayashi, S.; Shinko, K.; Ishizu, T.; Hashimoto, K.; Shirahama, H.; Nakata, M. "Selective deprotection of t-butyldiphenylsilyl ethers in the presence of t-butyldimethylsilyl ethers by tetrabutylammonium fluoride, acetic acid, and water." Synlett 2000, 1306–1308. doi:10.1055/s-2000-7158

外部連結

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