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血管新生

血管新生（Angiogenesis），又稱為血管生成或血管發生，是指在原先存在的血管的基礎上生出新的血管的生理學過程[1][2][3]。血管新生主要是透過是既有血管的出芽與分裂完成的，但一些情況下血管新生也可以經由合併性血管新生（英語：oalescent angiogenesis）[4]、血管的延長，以及血管增選（vessel cooption）完成[5]。

血管新生
Angiogenesis
血管生成的3D模型圖
標識字符
MeSHD000096482
《解剖學術語》

血管新生在傷口癒合、肉芽組織（英語：granulation tissue）形成等過程中扮演重要作用。另外，血管新生也是腫瘤細胞的由良性轉為惡性的惡性轉化過程中必不可少的一環[6]。血管新生在歷史上是於1794年在蘇格蘭解剖學者約翰·亨特（英語：John Hunter (surgeon)）的遺作中首次得到報導的[7]，而美國學者猶大·福克曼則於1971年首先闡釋了血管新生在腫瘤發生過程中的作用，開創了現代血管新生研究的先河[8]。

血管建成（英語：vasculogenesis）（vasculogenesis）與血管新生是兩個相近的概念，有時兩個概念會被混為一談。但嚴格來說，血管建成是指胚胎發育等過程中藉由中胚層內皮細胞分化從頭（英語：De novo）生成血管網的過程，而血管新生則特指血管建成後在原先存在的血管上形成新血管的過程[9][10][11]。

歷史

 
血管建成（Vasculogenesis）與血管新生（Angiogenesis）名詞辨析。血管建成是指從頭形成新的血管，而血管新生則是在現有血管的基礎上生出新的血管

血管新生在1794年出版的蘇格蘭解剖學者約翰·亨特（英語：John Hunter (surgeon)）遺作中首次得到闡釋。這本書描述了兔子耳內的新血管形成。不過，亨特在這本書中並沒有使用現在常用的「血管新生」（Angiogenesis）一詞來描述這一過程。此外，他也錯誤地認為新血管形成是由「血液中存在的一種固有生命法則」驅動的。現在常用的「血管新生」一詞據信大約出現於1900年前後[7][12][13]。

1971年，美國猶太裔學者猶大·福克曼闡釋了血管新生在腫瘤發生過程中的作用，開創了現代血管新生研究的先河[8]。

類型

芽生性血管新生

芽生性血管新生（Sprouting angiogenesis），又稱為出芽性血管新生，是最早發現的血管生成形式，也因此人們對芽生性血管新生的了解是最深入的。芽生性血管新生可分為已得到深入研究的的三個階段。首先，缺乏血管的組織會出現低氧狀態，進而釋放出血管內皮生長因子A（英語：vascular endothelial growth factor A）（VEGF-A）等信號分子。VEGF-A的角色在其中尤為關鍵，如果缺少VEGF-A的分泌，那麼後續的血管新生過程就不會發生[7]。其後，分泌的VEGF-A等信號分子會激活已有的血管內皮細胞上的受體，使血管內皮細胞激活。這些被激活的血管內皮細胞也稱為尖端細胞（tip cells）[14]，能釋放可降解基底膜的蛋白酶，使內皮細胞能夠從原有（母體）血管壁脫離。尖端細胞增殖較慢、具有較多絲狀偽足，起到引導血管新生方向的作用。最後，自原有血管脫離的內皮細胞在周圍基質中增殖，並形成連接相鄰血管的實體芽（solid sprout）。位於尖端細胞後方的細胞會不斷增殖，使新生的毛細血管芽不斷增長。這些細胞又稱為柄細胞（stalk cells）。柄細胞增殖較快，主要負責形成新生血管的分支網絡。決定血管內皮細胞成為尖端細胞還是柄細胞的主要細胞所處微環境（英語：microenvironment）中VEGF、JAG-1等不同信號分子之間的相對水平[14][15]。

內折性血管新生

內折性血管新生（Intussusceptive angiogenesis）是指將現有血管分裂為兩部分形成新的血管的過程。內折性血管新生最初是在新生大鼠中觀察到的。在這種類型的血管新生中，毛細血管壁延伸到管腔內，將單一血管分裂為二。內襯性血管生成有四個階段。首先，兩面相對的毛細血管壁建立起接觸區。其次，內皮細胞連接重組，並在管腔內形成穿孔，以便生長因子和細胞滲入管腔。之後，一個充滿外被細胞和肌成纖維細胞（英語：Myofibroblast）的核心會在管壁的接觸區域形成。這些核心中的細胞會產生膠原纖維，為血管腔的生長提供細胞外基質。最後，核心被填滿，但基本結構不發生改變。內折性血管新生是透過現有細胞的重新組織完成的。它使得毛細血管的數量大幅增加，而內皮細胞的數量並不相應增加。這在胚胎發育中尤為重要，因為生物體往往沒有足夠的資源在每次形成新血管時創造豐富的微血管結構[7][16]。

合併性血管新生

合併性血管新生（Coalescent angiogenesis）與內折性血管新生過程正好相反，是經由毛細血管融合形成更大的血管，從而增加血流、加速循環循環的過程。合併性血管再生與內折性血管新生在分子機制上有許多類似之處，但內折性血管新生中，兩條新生血管之間的組織是逐漸增加而在合併性血管新生中，兩條血管之間的組織是逐步減少的[17]。對合併性血管新生已經擴展到胚胎學的領域之外的學科。例如，一些研究就發現合併性血管新生在腫瘤組織的增長等過程中有重要的作用[18]。

血管新生與腫瘤的關係

惡性腫瘤由迅速增殖和生長的癌細胞組成。然而，腫瘤需要專門的血液供應，以提供其所需的氧氣和其他必要營養物質，以滿足其生長所需[19][20]。因此，腫瘤會分泌生長因子等信號蛋白誘導血管新生。bFGF（英語：Basic fibroblast growth factor）和VEGF等生長因子可以誘導毛細血管透過血管新生延伸至腫瘤細胞中，不過與正常血管不同，腫瘤組織引導的新生血管形狀一般是不規則的。一部分研究人員認為這些毛細血管會為腫瘤組織提供其擴增所需的營養物質[21]。但一部分臨床醫生持不同觀點，認為新生的血管實際上是供腫瘤組織排泄廢物的通道，能帶走快速增殖癌細胞內各種生物化學過程產生的終產物。不過，無論哪種理論反映真實情況，血管新生是腫瘤從一個小的無害細胞簇向大型腫瘤轉變的必要步驟。腫瘤擴散或遠端轉移也離不開血管新生。現有證據表明，實體瘤中的腫瘤細胞與血管內皮細胞的排列錯綜複雜，使得從實體瘤中脫落的癌細胞很容易進入血管並被運送到遠處，侵入健康的組織、形成轉移瘤[6][22]。

內皮細胞長期以來被認為比癌細胞遺傳穩定性更高。這種基因組的穩定性使得以內皮細胞作為治療靶點的抗血管新生療法相對於針對癌細胞的化療而言具有優勢，因為癌細胞往往會迅速突變並獲得對治療藥物的耐藥性[23]。

研究方法

血管再生的研究主要主要分為使用體內模型研究與體外模型進行研究兩大類。體外模型主要是透過體外培養的內皮細胞對血管再生的部分過程進行研究，例如內皮細胞如何發生遷移、如何增殖，如何分泌蛋白酶水解細胞外機制，以及如何形成新的血管等等。使用膠原蛋白對內皮細胞進行三維細胞培養（英語：3D cell culture）是研究內皮細胞在血管再生過程中的行為模式的重要手段。但體外模型的主要問題是體外培養的內皮細胞生物學性質會發生變化。此外，體外模型也無法反應生物體內真實的信號轉導過程。使用體內模型一方面能更加全面的對血管再生過程進行研究。至於具體的檢測手段，傳統上對血管新生進行研究主要依賴對組織切片後進行染色。這樣的方法主要問題在於染色過程可能存在選擇性（英語：Selection bias），以及切片往往只能呈現組織內少部分切面的情況。最近開發的一些三維結構重建的辦法使研究人員得以對血管新生進行更加全面、精確的定量研究[24]。

參見

參考文獻

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