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去氧孕烯

口服孕激素药物
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去氧孕烯（英語：Desogestrel；品牌名為「媽富隆」[7]、Cerazette、Mircette等許多品牌銷售），是一種口服[1]孕激素藥物，用於女性避孕藥。[1][5]它還用於治療女性更年期症狀。[1]該藥物可單獨使用或與雌激素聯合使用。[1][5]

去氧孕烯
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Azalia, Cerazette, Desogen, Marvelon, Mercilon, Mircette, Novynette, others
其他名稱DSG; ORG-2969; 3-Deketo-11-methylene-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone; 11-Methylene-17α-ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol
AHFS/Drugs.comMicromedex詳細消費者藥物信息
MedlinePlusa601050
給藥途徑By mouth[1]
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度76% (range 40–100%)[2][3]
血漿蛋白結合率Desogestrel: 99%:[4]
·Albumin: 99%
Etonogestrel: 95–98%:[1][5]
· Albumin: 65–66%
· SHBG: 30–32%
· Free: 2–5%
藥物代謝Liver, intestines (5α- and 5β-reductase, cytochrome P450 enzymes, others)[5]
代謝產物· Etonogestrel[5][1][2]
· Others[4][5][2]
生物半衰期Desogestrel: 1.5 hours[4]
Etonogestrel: 21–38 hrs[4][6]
排泄途徑Urine: 50%[4]
Feces: 35%[4]
識別資訊
  • (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol
CAS號54024-22-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.053.555 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C22H30O
摩爾質量310.473 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CC[C@]12CC(=C)[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@]2(C#C)O)CCC4=CCCC[C@H]34
  • InChI=1S/C22H30O/c1-4-21-14-15(3)20-17-9-7-6-8-16(17)10-11-18(20)19(21)12-13-22(21,23)5-2/h2,8,17-20,23H,3-4,6-7,9-14H2,1H3/t17-,18-,19-,20+,21-,22-/m0/s1 checkY
  • Key:RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N checkY

去氧孕烯的副作用包括月經不調、頭痛、噁心、乳房脹痛、情緒變化、痤瘡、毛髮生長增加等。[1]去氧孕烯是孕激素或合成孕激素，因此是黃體酮受體的激動劑，黃體酮受體是孕激素如黃體酮的生物學靶標。[1][5]它具有非常弱的雄激素和糖皮質激素活性，沒有其他重要的激素活性。[5]該藥物是體內依託孕甾烯（3-酮去氧孕烯）的前藥。[1][5]

去氧孕烯於1972年被發現，並於1981年在歐洲引入醫學用途。[8][4][9]它於1992年在美國上市。[10][11][12]去氧孕烯有時被稱為「第三代」孕激素。[13]類似於炔諾酮，它是可作為僅用於孕激素的「迷你藥丸」用於節育的孕激素之一。[14][15]去氧孕烯在全世界範圍內廣泛銷售[16]。它可作為通用藥物使用。[17]

醫療用途

去氧孕烯用於女性的激素避孕，特別是用於避孕藥[1]。它可以被單獨用於僅含孕激素的藥丸（「迷你藥丸」），並與複合口服避孕藥中的雌激素炔雌醇聯合使用[1]。類似於炔諾酮，它是被廣泛用作僅含孕激素的「迷你藥丸」的孕激素之一[14][15]。它也是用於此類製劑的孕激素中唯一具有降低雄激素活性作用的新一代孕激素[14][15]。除了激素避孕之外，去氧孕烯還與雌激素如雌二醇聯合使用，作為絕經期激素治療的一個組成部分[1]。該藥物也已用於治療子宮內膜異位症[13]。

用藥形式

去氧孕烯可單獨以75μg的形式或以150μg的形式與20或30μg的炔雌醇組合來提供於口服片劑中。[18]這些製劑都專門用於避孕目的。[18]

禁忌

去氧孕烯的禁忌症包括[19]：

去氧孕烯不適合於妊娠期間使用[19]。在哺乳期和母乳餵養期間不禁忌。[20]

副作用

去氧孕烯的常見副作用可能包括月經不調，閉經，頭痛，噁心，乳房脹痛和情緒變化（如抑鬱），以及體重增加、痤瘡和多毛症[1][21]。然而，它也被報告並沒有對體重產生不利影響[10]。

此外，當與炔雌醇結合時，痤瘡和多毛症可以忽略不計，並且這種組合實際上可以用於治療這些症狀[1]。去氧孕烯還可以引起總膽固醇，LDL，和HDL膽固醇的變化[1]。

去氧孕烯的不常見副作用可能包括陰道感染，隱形眼鏡不耐受，嘔吐，脫髮，痛經，卵巢囊腫和疲勞，而罕見的副作用包括皮疹、蕁麻疹和結節性紅斑[21]。去氧孕烯也可能導致發生乳房溢液、異位妊娠和血管神經性水腫加重[21]。含有去氧孕烯的複方口服避孕藥的嚴重副作用可能包括靜脈血栓栓塞、動脈血栓栓塞、激素依賴性腫瘤（如肝腫瘤、乳腺癌）和黃褐斑[21]。

藥物過量

過量使用去氧孕烯沒有嚴重的有害影響[22][23][21]。症狀可能包括噁心，嘔吐以及針對年輕女性來說的輕微的陰道出血[19][21]。在安全性研究中，對女性使用劑量高達750μg/天的去氧孕烯對實驗室和其他各種參數沒有不良影響，也沒有報告主觀副作用[4]。

去氧孕烯過量沒有特異性解毒劑，治療應根據症狀進行[21]。

藥物相互作用

肝酶的誘導劑可以增加去氧孕烯和依託孕烯的代謝，並降低其循環水平[21]。這可能導致避孕失敗[21]。肝酶誘導劑的實例包括巴比妥酸鹽（例如苯巴比妥）、波生坦、卡馬西平、依法韋侖、苯妥英、撲米酮、利福平，還可能還有非爾氨酯、灰黃黴素、奧卡西平、利福布汀、聖約翰草和托吡酯。[21]許多用於HIV/AIDS和HCV的抗病毒藥物，如boceprevir、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋和telaprevir，可能會增加或減少去氧孕烯和依託孕烯的水平。[21]CYP3A4抑制劑包括克拉黴素，伊曲康唑和酮康唑等強效抑制劑和地爾硫卓，紅黴素和氟康唑等中度抑制劑可能會增加去氧孕烯和依託孕烯的水平[21]。激素避孕藥可能會干擾其他藥物的代謝，導致水平升高（如環孢素）或降低（如拉莫三嗪）[21]。

藥理

藥效學

 
依託孕烯（3-酮去氧孕烯），去氧孕烯的活性形式。

去氧孕烯是依託孕烯（3-酮去氧孕烯）的前藥，通過這種活性代謝產物，它具有孕激素活性，抗促性腺激素作用，非常弱的雄激素活性，非常弱的糖皮質激素活性，並且沒有其他激素活性[1][5][24]。

去氧孕烯和代謝物的相對親和力（％）[24]
複合 PR AR ER GR MR SHBG CBG
去氧孕烯 1 0 0 0 0 0 0
依託孕烯（3-keto-DSG-DSG） 150 20 0 14 0 15 0
3α-Hydroxydesogestrel 5 0 0 ？ ？ ？ ？
3β-Hydroxydesogestrel 13 3 2 ？ ？ ？ ？
5α-Dihydroetonogestrel 9 17 0 ？ ？ ？ ？
3α羥基5α-dihydroetonogestrel 0 0 0 ？ ？ ？ ？
3β羥基5α-dihydroetonogestrel 1 0 1 ？ ？ ？ ？
值是百分比（％）。參考配體（100％）為普美孕酮（PR），metribolone（AR），E2（ER），DEXA（GR），醛固酮（MR），DHT（SHBG），皮質醇（CBG）。

孕激素活性

去氧孕烯是孕激素或孕酮受體（PR）的激動劑。[1]它是依託孕烯的無活性前藥，對PR本身基本上沒有親和力（約為promegestone的1％）。[1][5][25]因此，依託孕烯專門負責去氧孕烯的作用。[2]依託孕烯具有約150％的普美孕酮

親和力和300％的黃體酮親和力。[5]去氧孕烯（通過依託孕烯）是一種非常有效的孕激素，可以在非常低的劑量（低微克範圍內）下抑制排卵。[1]去氧孕烯抑制排卵的有效最小劑量是60μg/天（單獨，不與雌激素組合）。[1][5]去氧孕烯和依託孕烯與孕二烯酮和左炔諾孕酮一樣，是最有效的孕激素，（有效的排卵抑制劑量分別為40μg/天和60μg/天），口服去氧孕烯在臨床上大約比口服微粉化黃體酮有效5,000倍，後者有效排卵抑制劑量為300毫克/天。[24]

由於其孕激素活性，去氧孕烯在某些組織中具有有效的功能性抗雌激素作用。[5][24]它依賴性地拮抗炔雌醇對陰道上皮，宮頸粘液和子宮內膜的影響，並以60μg/天的劑量產生深遠的孕激素效應。[5]一些女性於30μg/天，所有女性於60μg/天體溫升高。[5]去氧孕烯還具有抗促性腺激素作用，其同樣歸因於其孕激素活性。[5][24]去氧孕烯在女性中的避孕作用不僅通過其抗促性腺作用預防排卵，而且還通過其對宮頸粘液和子宮內膜的顯着的孕激素和抗雌激素作用來介導。[5]

除了其孕激素活性外，去氧孕烯還對其他類固醇激素受體具有一些脫靶激素活性（見下文）[4][24]。然而，這些活動相對較弱，據說去氧孕烯是口服避孕藥中使用最具選擇性和純淨的孕激素之一。[4]

抗刺激作用

與其他孕激素類似，去氧孕烯通過其孕激素活性具有抗促性腺激素作用。[5][24]去氧孕烯在3天內最大限度地抑制LH水平，而為了最大限度地抑制FSH和睾酮水平，需要14天。[26]同一作者先前的一項研究發現，將去氧孕烯的劑量從300μg/天增加至450μg/天不會進一步抑制促性腺激素濃度。[26]加入50或100mg/周的低劑量肌肉睾酮庚酸鹽3周，睾丸激素水平增加並進一步抑制LH和FSH水平，使其達到能夠檢測到的水平的下限，在150μg/天和300μg/天的去氧孕烯組中。[26]停止治療後，LH，FSH和睾酮水平均恢復到4周以內的基線值。[26]

雄激素活動

依託孕烯具有約20％的美曲勃龍親和力和50％的左炔諾孕酮對雄激素受體（AR）的親和力，而去氧孕烯對該受體沒有親和力。[1][5]依託孕素5α-二氫孕甾醇（3-酮-5α-二氫去雄甾醇）的5α-還原代謝物也對AR具有一定的親和力（約為美曲勃龍的17％）。[5]去氧孕烯（通過依託孕烯）具有非常低的雄激素效力，在動物試驗中約為甲基睾酮的1.9至7.4％，因此被認為是非常弱的雄激素。[1][5][25]雖然依託孕烯與AR具有與炔諾酮相同的親和力，但由於孕激素效力相對增加並且依託孕烯的雄激素活性降低，該藥物對PR的選擇性明顯高於早期的19-去甲睾酮，如炔諾酮和左炔諾孕酮。[4][10][27]相反，它對PR高於AR的選擇性與其他較新的19-去甲睾酮孕激素（如孕二烯酮和諾孕酯）相似。[10][27]據估計150μg/天去氧孕烯的雄激素效應不到1mg/天炔諾酮的六分之一 （這些是聯合口服避孕藥中常用的藥物劑量）。[27]即使在非常高的劑量下（例如10至60mg/天），使用炔諾酮的臨床研究）僅在少數女性中觀察到輕微的雄激素作用，包括痤瘡，皮脂分泌增加，多毛症和女性胎兒的輕度男性化。[28][29][30][31]

根據其非常弱雄激素活性，去氧孕烯對脂質代謝和血液中的血脂有最小的影響，雖然可能仍有一些顯著的變化。[1]當給予女性單獨服用時，去氧孕烯還可將性激素結合球蛋白（SHBG）水平降低50％，但與30μg/天炔雌醇相結合時，相反強烈激活SHBG產生，SHBG濃度增加200％。[5]去氧孕烯可略微降低炔雌醇誘導的SHBG水平的增加。[5]然而，在口服避孕藥和與炔雌醇聯合使用的劑量中，炔雌醇具有有效的功能性抗雄激素作用，主要是由於SHBG水平增加，據說去氧孕烯的雄激素活性基本上沒有任何臨床相關性。[5]實際上，已經發現含有炔雌醇和去氧孕烯的複方口服避孕藥顯着降低睾酮的游離濃度並具有總體抗雄激素作用，顯着降低了雄激素過多症女性的痤瘡和多毛症狀。[1]

糖皮質激素活性

去氧孕烯對糖皮質激素受體沒有親和力，但依託孕烯對地塞米松的這種受體具有約14％的親和力。[5][24]因此，去氧孕烯和依託孕烯具有弱的糖皮質激素活性。[5][24][32]在典型的臨床劑量下，據說去氧孕烯的糖皮質激素活性可忽略不計或非常弱，因此在臨床上無相關性。[5][24][32]然而，它可能仍然可能影響血管功能，在體外血管平滑肌細胞中用依託孕烯觀察到一些凝血酶受體的上調。[5][24][32]理論上，這可能會增加凝血並導致靜脈血栓栓塞和動脈粥樣硬化的風險增加。[24]依託孕烯對糖皮質激素受體的親和力是其C11亞甲基取代的產物，因為C11位置的取代是皮質類固醇和左炔諾孕酮的共同特徵，這意味着左炔諾孕酮沒有C11亞甲基的依託孕素（17α-乙炔基-18-甲基-19-nortestosterone），只有1％的地塞米松對受體的親和力，因此被認為具有可忽略的糖皮質激素活性。[24]

在體外選擇的類固醇的糖皮質激素活性
類固醇 類型 TR（↑）a GR（％）b
地塞米松 皮質類固醇 ++ 100
炔雌醇 雌激素 - 0
依託孕烯 黃體激素 + 14
孕二烯酮 黃體激素 + 27
左炔諾孕酮 黃體激素 - 1
醋酸甲羥孕酮 黃體激素 + 29
炔諾酮 黃體激素 - 0
諾孕 黃體激素 - 1
黃體激素 孕激素 + 10
a=血管平滑肌細胞（VSMC）中的凝血酶受體（TR）上調（↑）。

b=糖皮質激素受體（GR）的RBA（％）。

強度：「-」=沒效果。「+」=明顯效果。「++」=強效。

資料來源：[24]

其他效果

去氧孕烯和依託孕烯對雌激素受體沒有親和力，因此沒有雌激素活性。[5][1][4]然而，代謝產物3β-羥基去氧孕烯對雌激素受體具有弱親和力（約為雌二醇的2％），儘管其重要性尚不確定。[5]去氧孕烯和依託孕烯對鹽皮質激素受體沒有親和力，因此沒有鹽皮質激素或抗鹽皮質激素活性。[5][24]去氧孕烯和依託孕烯顯示出很弱的對5α-還原酶的抑制作用（在0.1μM時抑制率為5.7％，1μM時抑制率為34.9％）和在體外的對細胞色素P450酶（例如，CYP3A4）（IC50=5μM）的抑制作用。[5][24]

藥代動力學

已發現去氧孕烯的生物利用度為40-100％，平均為76％。[5][2]這種顯着的個體間變異性與炔諾酮和左炔諾孕酮相當。[2]依託孕烯的峰值濃度大約在使用後1.5小時；與此同時，去氧孕烯的濃度非常低，大約消失了3小時。[5]在每日服用約8至10天之後依託孕烯達到穩態水平。[1]可以認為依託孕烯的累積與5α-還原酶和細胞色素P450單加氧酶（例如，CYP3A4）的進行性抑制有關。[5]去氧孕烯的血漿蛋白結合率為99％，並且僅與白蛋白結合。[4]依託孕烯與血漿蛋白結合率為95％至98％。[1][5]與白蛋白結合率約為65％至66％，與SHBG約為30％至32％，另外循環中游離含量為2％至5％。[1][5]雖然去氧孕烯不與SHBG結合，但依託孕烯對這種血漿蛋白的親和力相對較高，為二氫睾酮的3-15％，儘管這比相關的孕激素左炔諾孕酮和孕二烯酮要小得多。[5][2]去氧孕烯和依託孕烯均未被皮質類固醇結合球蛋白結合。[5]

去氧孕烯是依託孕烯（3-酮去氧孕烯）的前藥，攝入後迅速完全轉化為腸道和肝臟中的這種代謝產物。[5][1][2]由細胞色素P450依賴性酶催化的去氧孕烯C3位的羥基化，以3α-羥基去氧孕烯和3β-羥基去氧基脲為中間體，隨後氧化C3羥基，負責轉化。[4][5][2]一小部分去氧孕烯被代謝成左炔諾孕酮，其涉及去除C11亞甲基。[1]以下進一步代謝依託孕烯，發生主要由減少的Δ4-3-酮基（由5α-和5β還原酶）和羥基化（由單加氧酶），去氧孕烯的主要代謝產物是3α，5α-tetrahydroetonogestrel（經查無中文譯名）。[5]去氧孕烯的終末半衰期非常短，約為1.5小時；依託孕烯具有相對較長的消除半衰期，約21至38小時，反映了去氧孕烯作為前藥的性質。[4][1][6]去氧孕烯和依託孕烯僅作為尿液中50％和糞便中35％的代謝物被消除。[4][2]

化學

去氧孕烯（也稱為「3-脫酮-11-亞甲基-17α-乙炔基-18-甲基-19-去甲睾酮」，或「11-亞甲基-17α-乙炔基-18-甲基-4-烯-17β-醇」），是一種合成的雌甾烷類固醇和睾酮的衍生物。[5][33][34]更具體地，它是炔諾酮（17α-乙炔基-19-去甲睾酮）的衍生物，並且是腺甾烷家族的19-去甲睾酮（13β-乙基雌烷或18-甲基甾烷）亞組的孕激素成員。[5][35][36]去氧孕烯是依託孕烯的C3酮類似物，也是左炔諾孕酮的C3酮和C11亞甲基的類似物。[5][37]

合成

已公佈了去氧孕烯的化學合成[38]。

社會與文化

通用名稱

去氧孕烯是該藥物及其INN、USAN、BAN、DCF、DCIT和JAN的通用名稱。[33][34][16]在開發過程中，它被稱為ORG-2969。[33][34][16]

品牌名稱

去氧孕烯在世界各地以各種品牌銷售，包括Alenvona、Apri、Azalia、Azurette、Caziant、Cerazette、Cerelle、Cesia、Cyclessa、Denise、Desogen、Desirett、Diamilla、Emoquette、Feanolla、Gedarel、Gracial、Kariva、Laurina、Linessa、媽富隆（Marvelon）、Mercilon、Mircette、Mirvala、Novynette、Ortho-CEPT、Reclipsen、調節子（Regulon）、Solia、Velivet、Viorele等等[34][16]。

可用性

去氧孕烯在世界各地廣泛使用，包括美國，加拿大，英國，愛爾蘭，許多其他歐洲國家，澳大利亞，新西蘭，南非，拉丁美洲，南亞，東亞和東南亞，以及世界的其他地區。[16][39]在美國，它僅與炔雌醇聯合使用作為複方口服避孕藥；它不是單獨提供的，也未被批准用於該國的任何其他適應症。[20][39]

爭議

2007年2月，消費者權益組織PublicCitizen發佈了一份請願書，要求美國食品和藥物管理局禁止在美國使用含有去氧孕烯的口服避孕藥，理由是研究可追溯到1995年，與其他口服避孕藥相比，這些藥使女性患危險血栓的風險增加了一倍。[40]2009年，PublicCitizen公佈了一系列建議，其中包括許多替代的第二代避孕藥，女性可以代替含有去氧孕烯的口服避孕藥。[41]大多數第二代藥物在市場上銷售時間更長，並且已被證明在預防意外懷孕方面同樣有效，且血栓風險較低。[41]請願書中特別提到的藥物包括Apri-28、Cyclessa、Desogen、Kariva、Mircette、Ortho-Cept、Reclipsen、Velivet和一些仿製藥，所有這些都含有去氧孕烯和炔雌醇。[40]含有去氧孕烯作為唯一活性成分的藥物（與炔雌醇一起使用，如同聯合口服避孕藥一樣）並未表現出增加的血栓形成風險，因此在血栓形成方面比第二代避孕藥更安全。[42]

研究

去氧孕烯作為抗促性腺激素已被廣泛研究，與睾酮一起用作男性的激素避孕藥。[43][44]已發現這種組合在大多數男性中有效產生可逆性無精子症，並且在幾乎所有男性中均可產生可逆性無精子或嚴重少精子症。[43]

參考

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