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瘦蛋白

瘦素（德語、英語: Leptin，西班牙語 : Leptina， 源於希臘語: λεπτός (leptos)「瘦」，又名瘦蛋白）是一種荷爾蒙，主要由小腸內的脂肪細胞及腸上皮細胞所製造，它的作用是藉由抑制食慾來調節能量平衡，並降低脂肪細胞的脂肪儲存[2]。

Leptin
PDB解譯基於1ax8.
有效結構
PDB 直系同源檢索：PDBe, RCSB
標識
代號 LEP; LEPD; OB; OBS
擴展標識 遺傳學：164160 鼠基因：104663 同源基因：193 GeneCards: LEP Gene
RNA表達模式
更多表達數據
直系同源體
物種 人類 小鼠
Entrez 3952 16846
Ensembl ENSG00000174697 ENSMUSG00000059201
UniProt P41159 P41160
mRNA序列 NM_000230 NM_008493
蛋白序列 NP_000221 NP_032519
基因位置 Chr 7:
127.88 – 127.9 Mb		 Chr 6:
29.06 – 29.07 Mb
PubMed查詢 [1] [2]
瘦素
肥胖蛋白質瘦蛋白-E100的結構[1]
鑑定
標誌Leptin
PfamPF02024（舊版）
Pfam宗系CL0053（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR000065
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）1ax8 / SUPFAM

簡介

瘦素是一種由身體的脂肪組織所分泌的蛋白質荷爾蒙。編碼基因ob，Ob基因(或Lep基因)位於人類的第七號染色體上(其中Ob表示肥胖、Lep表示瘦素)。[3]人類瘦素是由167個胺基酸構成的蛋白質，大小為16 kDa。缺失ob基因的大鼠，食慾旺盛，體重顯著增加，導致病態肥胖。它在身體的濃度使腦部知道現時身體上的脂肪數量，藉以控制食慾及新陳代謝的速率[4][5]。瘦素透過抑制下丘腦食慾神經元並且刺激下丘腦飽足神經元和孤立束核，造成飽足感 [6]。

合成位置

瘦素主要是由白色脂肪組織的脂肪細胞製造。但其他像褐色脂肪組織、胎盤（合胞體滋胚層）、卵巢、骨骼肌、胃（胃底腺較下面的區域）、乳腺上皮細胞、骨髓、[7]胃主細胞和 P/D1 cells[8]也會合成瘦素。

生理功能

做為一種指示能量消耗的荷爾蒙，瘦素主要是由脂肪細胞分泌，其功能主要在於體細胞對於血糖、脂肪的使用與反應以及能量相關的內分泌系統調控。

作用位置

瘦素直接作用於脊椎動物細胞膜上受體，此受體可於許多種類的細胞中發現，為第一型細胞因子受體[9]。瘦素也可間接與其他荷爾蒙互動，如胰島素、升糖素、胰島素樣生長因子、生長激素、糖皮質素等。在中樞神經中，瘦素也可以作用於下丘腦的弓狀核，抑制食慾產生。

功能簡介

瘦素的首要功能就是調控脂肪組織的含量，其作用主要功能以中樞神經與周圍體細胞分為以下二項：

  • 中樞神經系統中可抑制下丘腦的食慾以調節食物攝取、運動等與能量平衡相關的活動。
  • 周邊組織中，瘦素主要的功能在於拮抗胰島素作用，包含抑制其分泌、促進體細胞使用脂肪作為代謝原料等，同時也對於身體進入青春期、免疫啟動，以及個體生長有關鍵作用。

瘦素受體

瘦素受體在中樞神經中廣泛分佈，其mRNA經過選擇性剪接具有六種亞型[10][11]：

  • 主要產生內分泌反應的長型受體(ObRb)於下丘腦以及海馬迴分佈較多，此種亞型可調控下丘腦腦細胞的代謝活性與神經內分泌功能，同時促進下丘腦對食物攝取的抑制。
  • 短型的瘦素受體亞型(最常見者為ObRa，其餘為ObRc、ObRd、ObRf)則與瘦素由脈絡叢通過血腦屏障的過程有關。
  • 游離型的ObRe可以與血漿中的瘦蛋白結合，除調控此激素的血漿濃度，也可做為激素的結合蛋白以穩定血液中的瘦蛋白含量。

神經活性

在中樞神經中，瘦素主要透過JAK-STAT信號通路作用於下丘腦、孤束核與海馬迴[12]，其主要作用詳述如下：

另外，瘦素活化可以刺激PI3K/AKT（英語：PI3K/AKT/mTOR pathway）及AMPK/Akt訊息傳遞路徑，磷酸肌醇3-激酶的活化可增強N-甲基-D-天門冬胺酸受體及AMPA受體（英語：AMPA receptor）產生胞吐作用，增強興奮性訊息傳導，最終使哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（英語：mTOR）活化，增加突觸蛋白的生成並使得突觸新生，促進了神經保護、細胞生存及增殖。

在周邊，瘦素刺激交感神經活性以促進能量消耗，包含活化褐色脂肪產熱、運動等。

  • 有研究指出，瘦素可以減少Β-澱粉樣蛋白（英語：Amyloid beta）與Tau蛋白的含量，因此對阿茲海默症可能具有舒緩作用，並可能影響其病生理。
  • 褪黑素會抑制瘦素分泌，但若同時有胰島素分泌則會促進分泌，因此睡眠時不會感到飢餓，同時睡眠剝奪生物體瘦素濃度會下降，容易造成肥胖。

內分泌

瘦素對於體內營養狀態相當敏感，運動後、飢餓時瘦素的含量很低，會造成飢餓感、性激素低落、甲狀腺素與生長激素低落等，以減少體內養分的消耗。 當瘦素存在時，其作用乃是透過NPY、POMC、Kisspeptin等激素刺激下丘腦分泌釋素，經門脈循環影響下丘腦前葉，而導致內分泌對於營養狀態的修正。適度運動可以有效轉換營養狀態，從而維持體細胞對瘦素的反應活性，進食前運動效果更加顯著。 在胎兒肺部發育時，肺間質纖維母細胞會受肺泡上皮細胞釋放之PTHrP刺激而產生，回頭作用於第二型肺泡上皮，導致表面張力素的釋放。 脊椎動物性激素釋放與性腺成熟都需要瘦素刺激，若生物體長期處於飢餓導致瘦素含量過低，則可能因對下丘腦的刺激不足導致女性停經。同時懷孕期胎盤也會產生瘦素，容易造成晨間孕吐等不適，但對胚胎發育有一定重要性。

免疫調節

免疫學研究顯示，瘦素對於先天性免疫有一定程度的影響，包含促進嗜中性球趨化作用、活化巨噬細胞吞噬作用促進發炎，以及抑制調控T細胞、促進輔助T細胞後天免疫等功能。瘦素缺乏個體較容易發生感染，而瘦素過高的個體則較容易產生自體免疫。

骨質調控

瘦素可以增加密質骨的含量，減少海綿骨含量，總體增加骨骼密度，此機制可能是透過交感神經傳入骨骼組織的纖維，或是經由神經內分泌系統達成。

血液中濃度

瘦素會以游離形式或是與蛋白質結合的方式在血液中循環。[13]

生理變化

瘦素濃度變化會與脂肪量呈指數關係，而非線性關係。[14][15]血液中的瘦素濃度在午夜和清晨之間較高，此現象可能意味着夜晚的食慾會被抑制。[16]而血液中瘦素濃度的晝夜節律可能會受用餐時間影響。[17]

在特定條件下

就人類而言，很多情況下我們會發現，瘦素對於身體與大腦營養狀態的連結失去其嚴格調控的能力，且其濃度變化不再與脂肪濃度有相關：

在突變的情況下

幾乎所有已知的瘦素突變都與極低（低至無法檢測）的免疫反應性瘦素血液濃度有關，而唯一的例外是在2015年1月發表的。它不具有功能性，但可用標準的免疫反應方法檢測出來。它被發現於一名兩歲半、極度肥胖的男孩，儘管他血液中瘦素濃度非常高，但是無法作用在瘦素受體上，所以在功能上是有所缺失的。[34]

疾病角色

肥胖

儘管瘦素用來降低食慾以作為循環信號，但由於身體內擁有體脂肪[35]，所以肥胖個體在血液循環中通常表現出比正常體重個體更高的瘦素濃度。這些人因為逐漸地無法控制飢餓並調節其體重而表現出對瘦素的阻抗性，有點類似於第2型糖尿病患者對於胰島素的阻抗性。很多的解釋已經被提出來以解釋這一點現象。瘦素阻抗性的其中一個重要促成因子就是瘦素受體訊號傳遞的變化，特別是在下丘腦弓狀核中，但是瘦素受體本身的缺乏或主要變化並不被認為是主要原因。其他解釋顯示還包括改變瘦素穿過血腦屏障（BBB）的路徑或是在發育過程中發生的改變。[36]

對瘦素在腦脊液（CSF）濃度的研究提供了瘦素減少穿過BBB以及在肥胖的人中觀察到降低到達身體中與肥胖有關的target（例如下丘腦）的相關證據[37]。在人類中，已經觀察到肥胖者的CSF中瘦素濃度與血液相比低於正常體重者。其原因可能是高濃度的三酸甘油酯影響瘦素穿過BBB或由於瘦素轉運蛋白變得飽和[38]。雖然已知在肥胖者中可以瘦素從血漿轉移到腦脊液中的缺陷，但仍然發現他們的腦脊液瘦素濃度比瘦子多30％[39]。這些腦脊液中的高濃度瘦素並未能預防其肥胖。由於下丘腦中瘦素受體的數量和質量在大多數肥胖者中似乎是正常的（根據瘦素mRNA研究推定）[40]，這些個體的瘦素阻抗性可能是由後瘦素受體缺發而引起的，類似於第2型糖尿病中見到的後胰島素受體缺陷。[41]

當瘦素與受體結合時，它會活化許多細胞傳遞路徑。瘦素阻抗性可能由該路徑上的一個或多個部分中的缺陷所引起，尤其是JAK/STAT途徑。瘦素受體基因突變阻止STAT3活化的小鼠會變肥胖並表現出食慾過盛的狀態。藉由人工阻斷小鼠PI3K訊號傳遞，顯示PI3K途徑也可能參與瘦素阻抗性。PI3K路徑也被胰島素受體激活，因此是瘦素和胰島素一起作為能量恆定的一部分的重要區域。胰島素-pI3K途徑可以透過過極化使POMC神經元對瘦素變得不敏感。[42]

從出生開始攝取高果糖飲食與瘦素濃度的降低和瘦素受體mRNA在大鼠中的表現減少有關。大鼠長期食用果糖可以提高三酸甘油酯濃度，引發瘦素和胰島素阻抗性[43][44]，然而，另一項研究發現瘦素阻抗性只有在飲食中高果糖與高脂肪的情況下才會發生。在飲食中。第三項研究顯示，給定小鼠高脂肪飲食情況下，高果糖會反轉了大鼠瘦素阻抗性。綜合上述的實驗，矛盾的結果意味着不確定瘦素阻抗性是否由高濃度的碳水化合物或脂肪引起，或者是同時增加兩者。[45]

已知瘦素與胰澱素相互作用，胰澱素是一種參與胃排空並產生飽足感的激素。當將瘦素和胰澱素同時使用於肥胖且對瘦素有阻抗性的老鼠時，觀察到老鼠的體重持續減輕。由於其明顯的反轉瘦素阻抗性的能力，胰澱素已經被建議作為肥胖的可能治療方法。[46]

有人提出，瘦素的主要角色是在濃度較低時作為飢餓訊號，以幫助維持脂肪儲存以便在飢餓時期存活，而不是用於防止暴飲暴食的飽足感訊號。瘦素濃度表示當動物有足夠的儲存能量來進行追求而不是獲取食物時。[47][48]這意味着肥胖者的瘦素阻抗性是哺乳動物生理學的正常部分，可能會帶來生存優勢。[49]瘦素阻抗性（與胰島素阻抗性和體重增加相結合）在給予老鼠無限制好吃且富含能量的食物後可見。[50]當動物恢復低能量飲食時，這種效果就會反轉。[51]這也可能具有演化的優勢：當食物充足時能夠有效儲存能量在時常缺乏食物的人群中是有利的。[52]

對減重的反應

節食者，特別是那些體內脂肪細胞過多的節食者，其體內血液循環系統中瘦素濃度會上升。這種下降會導致甲狀腺活動、交感神經張力和骨骼肌能量消耗的可逆性降低，以及肌肉效率和副交感神經張力的增加。許多這些改變被重組瘦素的周邊靜脈給藥（通過靜脈進入手臂、手、腿或腳的靜脈）逆轉，以恢復飲食前的水平。[53]

血液循環中的瘦素濃度的下降也會改變參與食慾的調節、情緒和認知控制的大腦區域活動，這些區域可通過使用瘦素來反轉。[53]

瘦素在肥胖中的關節問題角色

肥胖與退化性關節炎

退化性關節炎和肥胖密切相關。肥胖是退化性關節炎發展的最重要的可預防因素之一。

最初，退化性關節炎和肥胖之間的關係被認為是完全根據生物力學認知的，根據該認知，過重導致關節磨損地更快。然而，今日我們認識到還有一種代謝成分可以解釋為什麼肥胖是退化性關節炎的危險因素，不僅對於負重的關節（例如，膝蓋），而且對於無法負重的關節（例如，手）[54]。因此，研究已經表明，減少體脂肪比起體重減輕本身，可以更大程度地減輕退化性關節炎。[55]該代謝成份與脂肪組織釋放促進發炎性的全身因子有關，其通常與退化性關節炎的發展密切相關。[56][57][58][59][60]

因此，脂肪因子和炎症介質的失調性產生，高脂血症和全身氧化壓力的增加是經常與肥胖相關的病症，其可以促進關節退化。此外，許多調節因子涉及脂肪組織、軟骨和其他關節組織的發育、維持和功能。這些因素的改變可能是肥胖與退化性關節炎之間的額外關聯。

瘦素與退化性關節炎

脂肪細胞通過產生和分泌多種訊號分子與其他細胞相互作用，包括稱為脂肪因子的細胞訊號傳遞蛋白。某些脂肪因子可以被認為是激素，因為它們調節遠處器官的功能，並且其中一些已經特異性地參與關節疾病的病生理學。特別是有一種瘦素，近年來一直是研究關注的焦點。

與非肥胖個體相比，血液循環中的瘦素濃度與體重指數（BMI），更具體地與脂肪量呈現正相關，而肥胖個體在其血液循環中具有更高的瘦素濃度[61]。在肥胖個體中，增加血液循環中的瘦素濃度會引起不必要的反應，即由於對瘦素具有阻抗性而不會發生食物攝入減少或體重減輕。除了調節能量恆定的功能外，瘦素還在其他生理功能中發揮作用，例如神經內分泌傳訊，生殖，血管生成和骨頭形成。最近，瘦素已被認為是一種細胞因子，在免疫和發炎中具有多效性作用。[62][63][64][65]例如，瘦素可以在滑囊液中發現與體重指數相關，而瘦素受體表現在軟骨中為瘦素調節和許多炎症做反應，會損傷軟骨和其他關節組織。因此，瘦素已經成為將肥胖與退化性關節炎連結在一起的候選者，並且作為退化性關節炎的營養治療的主要目標。

與血漿中一樣，滑囊液中的瘦素濃度與BMI呈現正相關[66][67][68][69]。滑囊液的瘦素至少部分地在關節中合成，並且可以部分地起源於循環。瘦素已被證明是由軟骨細胞以及關節中其他組織產生的，包括滑膜組織，骨贅，半月板和骨頭[70][67][71][72][73][74]。位於膝關節外側的髕骨下脂肪墊也與滑膜和軟骨相鄰，最近被高度認為是瘦素的重要來源，以及其他促成退化性關節炎發病機制的脂肪因子和介質。[74][75][76][77]

隨着體重減輕，罹患退化性關節炎的風險可以降低。這種風險的降低部分地與關節負荷量減少有關，但也與脂肪量，中樞脂肪組織和與肥胖和全身因素相關的低水平炎症的減少有關。

越來越多的證據顯示瘦素作為退化性關節炎發病機制中的軟骨退化因子，並且作為該疾病進展的潛在生物標記，這顯示瘦素以及調節和訊號傳導機制可能是治療退化性關節炎的一種新穎且有希望的目標，尤其是那些肥胖患者。

肥胖個體更傾向於發展退化性關節炎，不僅是由於超重的機械負荷，而且還是由於可溶性因子的過量表現，即瘦素和促進發炎細胞因子，其造成關節發炎和軟骨破壞的問題。因此，由於代謝不足，肥胖個體處於改變狀態，這需要特定的營養治療使瘦素製造正常化並減少系統性低水平發炎症，以減少這些系統介質對關節健康的有害影響。

有營養補充劑和藥物製劑能夠針對這些因素並改善這兩種情況。

憂鬱症

瘦素可調節海馬迴神經突觸傳遞的效率，無論是長期增強（LTP，long term potentiation）或長期壓抑（LTD，long term depression）。不同劑量的瘦素會導致LTP或LTD的改變。服用中型劑量的瘦素會直接進入海馬迴刺激LTP及學習記憶，然而過高或過低劑量的瘦素則會抑制LTP[78]。若使用競爭性NMDA受體拮抗劑則能阻斷瘦素的效果。瘦素誘導的LTP產生與 GluN2A（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A）活化有關。
另外一則研究發現條件性LepRb的小鼠會使得海馬迴及前額葉的glutamatergic神經元逐漸消失退化，使得小鼠產生似憂鬱症行為缺陷及刺激海馬迴NMDA受體產生LTD效果。有趣的是，LepRb剔除的小鼠對於Ro25-6981（一種NMDA-type glutamate receptor subunit拮抗劑）十分敏感，可產生抗憂鬱的效果，但對於瘦素有阻抗效果。這項研究提出瘦素通過NMDA受體的刺激調控興奮性的突觸活化[79]。

瘦素誘導的LTP對於學習及效果有一致的發現。Glutamate失能與憂鬱症或其他情緒失調症有很大的關聯性[80]。急性或慢性壓力下會使得邊緣系統的glutamate釋放增加。適應這些壓力誘導的改變會增加壓力與其所致的失能狀態的連結性，也可作為改善這些狀態的治療方針。瘦素所造成的glutamate釋放效果與mTOR1的調控有關，特別是其速效抗憂鬱效果。mTOR在突觸蛋白的形成扮演了重要的角色，與壓力、憂鬱或抗憂鬱的反應有所關聯。速效型抗憂鬱藥物刺激mTOR1的表現同時協助mTORC1依賴性的突觸可塑性形成。更新的研究也發現leptin可活化神經元的PI3K/mTOR路徑。LepRb的活化可以刺激mTOR的活化及後續突觸蛋白的生成，使得舊的突觸成熟化同時生成新的突觸。

治療用途

瘦素

美國於2014年批准通過瘦素用於治療先天性瘦素缺乏和全身性脂肪失養症。[81]

類瘦素-美曲普汀（重組人甲硫氨酰瘦蛋白）

類瘦素美曲普汀（商品名Myalept，Myalepta）於2013年首次在日本獲批准，接着2014年2月在美國獲批准，到了2018年在歐洲也獲批准。在美國，它被指出可用於治療瘦素缺乏的併發症，以及與先天性或後天性全身性脂肪失養症相關的糖尿病和高三酸甘油脂血症。[82]而在歐洲，根據EMA（歐洲藥品管理局），除了調控飲食之外，還應使用美曲普汀來輔助治療脂肪失養症，此症的患者缺乏皮下的脂肪組織，然其他部位如肝臟和肌肉則會有脂肪堆積。該藥可用於患有全身性脂肪失養症（又稱Berardinelli-Seip syndrome和Lawrence syndrome）的成人和2歲以上的兒童，以及嘗試使用標準方法治療但失敗、患有部分脂肪失養症（包括Barraquer-Simons syndrome）的成人和12歲以上的兒童。[83]2019年4月1日起，英國國家健保局開始對所有患有先天性瘦素缺乏症的人（不分年齡）施行美曲普汀的治療。[84]

歷史

自1950年以來，許多機構都會針對肥胖的小鼠進行研究，而直到1994年，Jeffrey Freidman才發現了瘦素。

編碼基因的鑑定

1949年，在傑克遜實驗室，被拿來做研究的非肥胖小鼠群體意外地產生了肥胖的後代，顯示出調節飢餓和能量耗損的激素產生了突變。而具有同型合子突變（又稱ob突變(ob/ob)）的小鼠，比起正常的小鼠，會大量的進食，並且極度肥胖。[85]到了1960年代，同樣在傑克遜實驗室，Douglas Coleman發現了導致肥胖和擁有類似ob突變表現型的第二個突變，並將其命名為糖尿病（db），因此，不論是ob/ob還是db/db，均會呈現肥胖的表現型。[86][87][88]而在1990年，Rudolph Leibel和Jeffrey M. Friedman發現了db基因的定位。[89][90][91]

與Coleman和Leibel的假設一致，Leibel和Friedman實驗室及其他研究小組隨後的幾項研究證實，ob基因編碼了一種新的激素，它在血液中循環，可以抑制ob型和野生型小鼠的食物攝取量以及體重，但在db型小鼠則不會產生同樣的作用。[92][93][94][95]

1994年，Friedman的實驗室發表了該基因的鑑定報告。[88]1995年，Jose F. Caro的實驗室提供了證據證明，小鼠ob基因的突變不會在人類中發生。此外，由於在肥胖的人中，ob基因的表現是增加而非減少的，因此顯示對瘦素的抗性是可能存在的。[96]根據Roger Guillemin的建議，Friedman將這種新的激素命名為leptin（瘦素），這個字是從希臘單字lepto衍伸來的，代表瘦的意思。[92][97]另外，瘦素是第一個被發現的脂肪細胞激素。[98]

1995年的後續研究證實db基因會編碼出瘦素受體，且它會表現在下丘腦，而下丘腦是一個已知會調節飢餓感和體重的大腦區域。[99][100][101][102]

了解科學史

Coleman和Friedman因為發現了瘦素，獲得了許多獎項，包括Gairdner Foundation International Award（2005），Shaw Prize（2009）[103]，Lasker Award[104]， BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award[105]和King Faisal International Prize[106]。 然而，Leibel卻沒有得到同等程度的認可，因為他在Friedman發現基因後所發表的科學論文中並沒有被列為共同作者。有許多人對於Friedman遺漏Leibel以及其他也應該被列為共同作者的人做出了各種各種不同的猜測，而這些猜測也被放在許多出版物中，其中包括Ellen Ruppel Shell在2002年發表的著作The Hungry Gene[107][108]。

瘦素的發現也記錄在一系列書籍中，包括 Robert Pool所寫的Fat: Fighting the Obesity Epidemic[109]、Ellen Ruppel Shell 所寫的The Hungry Gene，以及Gina Kolata所寫的Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting[110][111]。其中，Fat: Fighting the Obesity Epidemic及Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting回顧了Friedman實驗室中ob gene複製的過程，而The Hungry Gene則讓人們注意到Leibel對於發現ob基因突變的貢獻。

參看

參考文獻

  1. ^ Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgay LM, Clawson DK, DiMarchi RD, Furman TC, Hale JE, Hsiung HM, Schoner BE, Smith DP, Zhang XY, Wery JP, Schevitz RW. Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature. May 1997, 387 (6629): 206–9. PMID 9144295. doi:10.1038/387206a0. 
  2. ^ Machleidt F, Lehnert H. Die Rolle des Gehirns in der Regulation des Stoffwechsels. Deutsche medizinische Wochenschrift. March 2011, 136 (11): 541–5. doi:10.1055/s-0031-1274539. 
  3. ^ Green, E. D.; Maffei, M.; Braden, V. V.; Proenca, R.; DeSilva, U.; Zhang, Y.; Chua, S. C.; Leibel, R. L.; Weissenbach, J. The human obese (OB) gene: RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7. Genome Research. 1995-08, 5 (1): 5–12 [2019-06-11]. ISSN 1088-9051. PMID 8717050. doi:10.1101/gr.5.1.5. （原始內容存檔於2019-07-26）. 
  4. ^ Cintra DE, Ropelle ER, Pauli JR. Regulación central de la ingestión alimentaria y el gasto energético: acciones moleculares de la insulina, la leptina y el ejercicio físico. Revista de Neurología. December 2007, 45 (11): 672–82. 
  5. ^ Brunner L, Levens N. The regulatory role of leptin in food intake. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. Nov 1998, 1 (6): 565–71. 
  6. ^ Hagemann D, Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE. Appetitregulation durch Ghrelin - ein neues neuroendokrines gastrales Peptidhormon der Gut-Brain-Achse. Zeitschrift für Gastroenterologie. Sep 2003, 41 (9): 929–36. doi:10.1055/s-2003-41853. 
  7. ^ Margetic, S.; Gazzola, C.; Pegg, G. G.; Hill, R. A. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity. 2002-11, 26 (11): 1407–1433 [2019-06-11]. PMID 12439643. doi:10.1038/sj.ijo.0802142. （原始內容存檔於2020-05-05）. 
  8. ^ Bado, A.; Levasseur, S.; Attoub, S.; Kermorgant, S.; Laigneau, J. P.; Bortoluzzi, M. N.; Moizo, L.; Lehy, T.; Guerre-Millo, M. The stomach is a source of leptin. Nature. 1998-08-20, 394 (6695): 790–793 [2019-06-11]. ISSN 0028-0836. PMID 9723619. doi:10.1038/29547. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  9. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (2008). "Leptin signaling in breast cancer: an overview". Journal of Cellular Biochemistry. 105 (4): 956–64. doi:10.1002/jcb.21911. PMID 18821585.
  10. ^ Gorska, E., Popko, K., Stelmaszczyk-Emmel, A., Ciepiela, O., Kucharska, A., & Wasik, M. (). Leptin receptors. European journal of medical research, 15 Suppl 2(Suppl 2), 50–54. doi:10.1186/2047-783x-15-s2-50
  11. ^ Joris Wauman, Lennart Zabeau, Jan Tavernier(2017). The Leptin Receptor Complex：Heavier Than Expected？ Endocrinol., 21 February 2017 | https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00030
  12. ^ Park, H. K., & Ahima, R. S. (2015). Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism: clinical and experimental, 64(1), 24–34. doi:10.1016/j.metabol.2014.08.004
  13. ^ Sinha, M. K.; Opentanova, I.; Ohannesian, J. P.; Kolaczynski, J. W.; Heiman, M. L.; Hale, J.; Becker, G. W.; Bowsher, R. R.; Stephens, T. W. Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting. The Journal of Clinical Investigation. 1996-09-15, 98 (6): 1277–1282 [2019-06-11]. ISSN 0021-9738. PMID 8823291. doi:10.1172/JCI118913. （原始內容存檔於2019-07-24）. 
  14. ^ Lönnqvist, F.; Arner, P.; Nordfors, L.; Schalling, M. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects. Nature Medicine. 1995-09, 1 (9): 950–953 [2019-06-11]. ISSN 1078-8956. PMID 7585223. （原始內容存檔於2019-07-19）. 
  15. ^ Madej, T. Considerations in the use of lipid-based drug products. Journal of Intravenous Nursing: The Official Publication of the Intravenous Nurses Society. 1998-11, 21 (6): 326 [2019-06-11]. ISSN 0896-5846. PMID 10392096. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  16. ^ Sinha, M. K.; Ohannesian, J. P.; Heiman, M. L.; Kriauciunas, A.; Stephens, T. W.; Magosin, S.; Marco, C.; Caro, J. F. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects. The Journal of Clinical Investigation. 1996-03-01, 97 (5): 1344–1347 [2019-06-11]. ISSN 0021-9738. PMID 8636448. doi:10.1172/JCI118551. （原始內容存檔於2019-07-24）. 
  17. ^ Schoeller, D. A.; Cella, L. K.; Sinha, M. K.; Caro, J. F. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing. The Journal of Clinical Investigation. 1997-10-01, 100 (7): 1882–1887 [2019-06-11]. ISSN 0021-9738. PMID 9312190. doi:10.1172/JCI119717. （原始內容存檔於2019-07-21）. 
  18. ^ Ahima, R. S.; Prabakaran, D.; Mantzoros, C.; Qu, D.; Lowell, B.; Maratos-Flier, E.; Flier, J. S. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature. 1996-07-18, 382 (6588): 250–252 [2019-06-11]. ISSN 0028-0836. PMID 8717038. doi:10.1038/382250a0. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  19. ^ Friedman, Jeffrey M. Leptin at 14 y of age: an ongoing story. The American Journal of Clinical Nutrition. 2009-03, 89 (3): 973S–979S [2019-06-11]. ISSN 1938-3207. PMC 2667654  . PMID 19190071. doi:10.3945/ajcn.2008.26788B. （原始內容存檔於2019-07-26）. 
  20. ^ Chan, Jean L.; Heist, Kathleen; DePaoli, Alex M.; Veldhuis, Johannes D.; Mantzoros, Christos S. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men. The Journal of Clinical Investigation. 2003-05, 111 (9): 1409–1421 [2019-06-11]. ISSN 0021-9738. PMID 12727933. doi:10.1172/JCI17490. （原始內容存檔於2020-04-23）. 
  21. ^ Kolaczynski, J. W.; Considine, R. V.; Ohannesian, J.; Marco, C.; Opentanova, I.; Nyce, M. R.; Myint, M.; Caro, J. F. Responses of leptin to short-term fasting and refeeding in humans: a link with ketogenesis but not ketones themselves. Diabetes. 1996-11, 45 (11): 1511–1515 [2019-06-11]. ISSN 0012-1797. PMID 8866554. doi:10.2337/diab.45.11.1511. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  22. ^ 22.0 22.1 Copinschi, Georges; Leproult, Rachel; Spiegel, Karine. The important role of sleep in metabolism. Frontiers of Hormone Research. 2014, 42: 59–72 [2019-06-11]. ISSN 1662-3762. PMID 24732925. doi:10.1159/000358858. （原始內容存檔於2019-07-25）. 
  23. ^ Knutson, Kristen L.; Spiegel, Karine; Penev, Plamen; Van Cauter, Eve. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Medicine Reviews. 2007-06, 11 (3): 163–178 [2019-06-11]. ISSN 1087-0792. PMC 1991337  . PMID 17442599. doi:10.1016/j.smrv.2007.01.002. （原始內容存檔於2019-07-25）. 
  24. ^ Caro, J. F.; Sinha, M. K.; Kolaczynski, J. W.; Zhang, P. L.; Considine, R. V. Leptin: the tale of an obesity gene. Diabetes. 1996-11, 45 (11): 1455–1462 [2019-06-11]. ISSN 0012-1797. PMID 8866547. doi:10.2337/diab.45.11.1455. （原始內容存檔於2019-07-21）. 
  25. ^ Otsuka, Rei; Yatsuya, Hiroshi; Tamakoshi, Koji; Matsushita, Kunihiro; Wada, Keiko; Toyoshima, Hideaki. Perceived psychological stress and serum leptin concentrations in Japanese men. Obesity (Silver Spring, Md.). 2006-10, 14 (10): 1832–1838 [2019-06-11]. ISSN 1930-7381. PMID 17062814. doi:10.1038/oby.2006.211. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  26. ^ de Salles, B. F.; Simão, R.; Fleck, S. J.; Dias, I.; Kraemer-Aguiar, L. G.; Bouskela, E. Effects of resistance training on cytokines. International Journal of Sports Medicine. 2010-07, 31 (7): 441–450 [2019-06-11]. ISSN 1439-3964. PMID 20432196. doi:10.1055/s-0030-1251994. （原始內容存檔於2019-07-24）. 
  27. ^ Hickey, M. S.; Considine, R. V.; Israel, R. G.; Mahar, T. L.; McCammon, M. R.; Tyndall, G. L.; Houmard, J. A.; Caro, J. F. Leptin is related to body fat content in male distance runners. The American Journal of Physiology. 1996-11, 271 (5 Pt 1): E938–940 [2019-06-11]. ISSN 0002-9513. PMID 8944684. doi:10.1152/ajpendo.1996.271.5.E938. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  28. ^ Hickey, M. S.; Houmard, J. A.; Considine, R. V.; Tyndall, G. L.; Midgette, J. B.; Gavigan, K. E.; Weidner, M. L.; McCammon, M. R.; Israel, R. G. Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans. The American Journal of Physiology. 1997-04, 272 (4 Pt 1): E562–566 [2019-06-11]. ISSN 0002-9513. PMID 9142875. doi:10.1152/ajpendo.1997.272.4.E562. （原始內容存檔於2019-07-25）. 
  29. ^ Ahima, R. S.; Flier, J. S. Leptin. Annual Review of Physiology. 2000, 62: 413–437 [2019-06-11]. ISSN 0066-4278. PMID 10845097. doi:10.1146/annurev.physiol.62.1.413. （原始內容存檔於2020-04-22）. 
  30. ^ Kolaczynski, J. W.; Nyce, M. R.; Considine, R. V.; Boden, G.; Nolan, J. J.; Henry, R.; Mudaliar, S. R.; Olefsky, J.; Caro, J. F. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro. Diabetes. 1996-05, 45 (5): 699–701 [2019-06-11]. ISSN 0012-1797. PMID 8621027. doi:10.2337/diab.45.5.699. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  31. ^ Considine, R. V.; Nyce, M. R.; Kolaczynski, J. W.; Zhang, P. L.; Ohannesian, J. P.; Moore, J. H.; Fox, J. W.; Caro, J. F. Dexamethasone stimulates leptin release from human adipocytes: unexpected inhibition by insulin. Journal of Cellular Biochemistry. 1997-05, 65 (2): 254–258 [2019-06-11]. ISSN 0730-2312. PMID 9136082. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  32. ^ Zirlik, Sabine; Hauck, Tabea; Fuchs, Florian Siegfried; Neurath, Markus Friedrich; Konturek, Peter Christopher; Harsch, Igor Alexander. Leptin, obestatin and apelin levels in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. 2011-02-25, 17 (3): CR159–164 [2019-06-11]. ISSN 1643-3750. PMC 3524733  . PMID 21358603. doi:10.12659/msm.881450. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  33. ^ Harsch, I. A.; Konturek, P. C.; Koebnick, C.; Kuehnlein, P. P.; Fuchs, F. S.; Pour Schahin, S.; Wiest, G. H.; Hahn, E. G.; Lohmann, T. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment. The European Respiratory Journal. 2003-08, 22 (2): 251–257 [2019-06-11]. ISSN 0903-1936. PMID 12952256. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  34. ^ Wabitsch, Martin; Funcke, Jan-Bernd; Lennerz, Belinda; Kuhnle-Krahl, Ursula; Lahr, Georgia; Debatin, Klaus-Michael; Vatter, Petra; Gierschik, Peter; Moepps, Barbara. Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity. The New England Journal of Medicine. 2015-01-01, 372 (1): 48–54 [2019-06-11]. ISSN 1533-4406. PMID 25551525. doi:10.1056/NEJMoa1406653. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  35. ^ Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL (1996). "Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans". N. Engl. J. Med. 334 (5): 292–95. doi:10.1056/NEJM199602013340503. PMID 8532024
  36. ^ Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). "Mechanisms of leptin action and leptin resistance". Annu. Rev. Physiol. 70 (1): 537–56. doi:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. PMID 17937601
  37. ^ Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, Rohner-Jeanrenaud F (2013). "Improved leptin sensitivity as a potential candidate responsible for the spontaneous food restriction of the Lou/C rat". PLoS ONE. 8 (9): e73452. Bibcode:2013PLoSO...873452V. doi:10.1371/journal.pone.0073452. PMC 3765307. PMID 24039946.
  38. ^ Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, Rohner-Jeanrenaud F (2013). "Improved leptin sensitivity as a potential candidate responsible for the spontaneous food restriction of the Lou/C rat". PLoS ONE. 8 (9): e73452. Bibcode:2013PLoSO...873452V.
  39. ^ Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, Lynn RB, Zhang PL, Sinha MK, Considine RV (20 July 1996). "Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance". Lancet. 348 (9021): 159–61. doi:10.1016/S0140-6736(96)03173-X. PMID 8684156.
  40. ^ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (1996). "The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations". Diabetes. 45 (7): 992–94. doi:10.2337/diabetes.45.7.992. PMID 8666155.
  41. ^ Considine RV, Caro JF (November 1997). "Leptin and the regulation of body weight". Int. J. Biochem. Cell Biol. 29 (11): 1255–72. doi:10.1016/S1357-2725(97)00050-2. PMID 9451823.
  42. ^ Oswal A, Yeo G (February 2010). "Leptin and the control of body weight: a review of its diverse central targets, signaling mechanisms, and role in the pathogenesis of obesity". Obesity (Silver Spring). 18 (2): 221–29. doi:10.1038/oby.2009.228. PMID 19644451.
  43. ^ Shapiro A, Mu W, Roncal C, Cheng KY, Johnson RJ, Scarpace PJ (November 2008). "Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding". Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 (5): R1370–75. doi:10.1152/ajpregu.00195.2008. PMC 2584858. PMID 18703413.
  44. ^ Vasselli JR (November 2008). "Fructose-induced leptin resistance: discovery of an unsuspected form of the phenomenon and its significance. Focus on "Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding," by Shapiro et al". Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 (5): R1365–69. doi:10.1152/ajpregu.90674.2008. PMID 18784330.
  45. ^ Harris RB, Apolzan JW (Jun 2012). "Changes in glucose tolerance and leptin responsiveness of rats offered a choice of lard, sucrose, and chow". Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 302 (11): R1327–39. doi:10.1152/ajpregu.00477.2011. PMC 3378343. PMID 22496363.
  46. ^ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, Anderson CM, Parkes DG, Baron AD (May 2008). "Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (20): 7257–62. Bibcode:2008PNAS..105.7257R. doi:10.1073/pnas.0706473105. PMC 2438237. PMID 18458326.
  47. ^ Banks WA, Farr SA, Morley JE (June 2006). "The effects of high fat diets on the blood-brain barrier transport of leptin: failure or adaptation?". Physiol. Behav. 88 (3): 244–48. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.037. PMID 16781741.
  48. ^ Oswal A, Yeo G (February 2010). "Leptin and the control of body weight: a review of its diverse central targets, signaling mechanisms, and role in the pathogenesis of obesity". Obesity (Silver Spring). 18 (2): 221–29. doi:10.1038/oby.2009.228. PMID 19644451.
  49. ^ Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). "Mechanisms of leptin action and leptin resistance". Annu. Rev. Physiol. 70 (1): 537–56. doi:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. PMID 17937601.
  50. ^ Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L (December 2001). "Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance". Diabetes. 50 (12): 2786–91. doi:10.2337/diabetes.50.12.2786. PMID 11723062.
  51. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, Glavas MM, Grayson BE, Perello M, Nillni EA, Grove KL, Cowley MA (March 2007). "Diet-induced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons". Cell Metab. 5 (3): 181–94. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.004. PMID 17339026.
  52. ^ Obici S, Rossetti L (December 2003). "Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance". Endocrinology. 144 (12): 5172–78. doi:10.1210/en.2003-0999. PMID 12970158.
  53. ^ 53.0 53.1 Ahima RS (July 2008). "Revisiting leptin's role in obesity and weight loss". J. Clin. Invest. 118 (7): 2380–83. doi:10.1172/JCI36284. PMC 2430504. PMID 18568083.
  54. ^ Yusuf E, Nelissen RG, Ioan-Facsinay A, Stojanovic-Susulic V, DeGroot J, van Osch G, Middeldorp S, Huizinga TW, Kloppenburg M (2010). "Association between weight or body mass index and hand osteoarthritis: a systematic review". Annals of the Rheumatic Diseases. 69 (4): 761–65. doi:10.1136/ard.2008.106930. PMID 19487215.
  55. ^ Sowers MR, Karvonen-Gutierrez CA (2010). "The evolving role of obesity in knee osteoarthritis". Current Opinion in Rheumatology. 22 (5): 533–37. doi:10.1097/BOR.0b013e32833b4682. PMC 3291123. PMID 20485173.
  56. ^ Aspden RM, Scheven BA, Hutchison JD (2001). "Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism". Lancet. 357 (9262): 1118–20. doi:10.1016/S0140-6736(00)04264-1. PMID 11297982.
  57. ^ Pottie P, Presle N, Terlain B, Netter P, Mainard D, Berenbaum F (2006). "Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted!". Annals of the Rheumatic Diseases. 65 (11): 1403–05. doi:10.1136/ard.2006.061994. PMC 1798356. PMID 17038451.
  58. ^ Griffin TM, Guilak F (2008). "Why is obesity associated with osteoarthritis? Insights from mouse models of obesity". Biorheology. 45 (3–4): 387–98. doi:10.3233/BIR-2008-0485. PMC 2748656. PMID 18836239.
  59. ^ Masuko K, Murata M, Suematsu N, Okamoto K, Yudoh K, Nakamura H, Kato T (2009). "A metabolic aspect of osteoarthritis: lipid as a possible contributor to the pathogenesis of cartilage degradation". Clinical and Experimental Rheumatology. 27 (2): 347–53. PMID 19473582.
  60. ^ Hu PF, Bao JP, Wu LD (2011). "The emerging role of adipokines in osteoarthritis: a narrative review". Molecular Biology Reports. 38 (2): 873–78. doi:10.1007/s11033-010-0179-y. PMID 20480243.
  61. ^ Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL (1996). "Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans". N. Engl. J. Med. 334 (5): 292–95. doi:10.1056/NEJM199602013340503. PMID 8532024.
  62. ^ Coppari R, Bjørbæk C (2012). "Leptin revisited: its mechanism of action and potential for treating diabetes". Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (9): 692–708. doi:10.1038/nrd3757. PMC 4019022. PMID 22935803.
  63. ^ Gualillo O (2007). "Further evidence for leptin involvement in cartilage homeostases". Osteoarthritis and Cartilage. 15 (8): 857–60. doi:10.1016/j.joca.2007.04.015. PMID 17560812.
  64. ^ Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (2011). "Adipokines in inflammation and metabolic disease". Nature Reviews. Immunology. 11 (2): 85–97. doi:10.1038/nri2921. PMC 3518031. PMID 21252989.
  65. ^ Scotece M, Conde J, Vuolteenaho K, Koskinen A, López V, Gómez-Reino J, Lago F, Moilanen E, Gualillo O (2014). "Adipokines as drug targets in joint and bone disease". Drug Discovery Today. 19 (3): 241–58. doi:10.1016/j.drudis.2013.07.012. PMID 23906693.
  66. ^ Dumond H, Presle N, Terlain B, Mainard D, Loeuille D, Netter P, Pottie P (2003). "Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis". Arthritis and Rheumatism. 48 (11): 3118–29. doi:10.1002/art.11303. PMID 14613274.
  67. ^ 67.0 67.1 Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, Stefanou N, Papatheodorou L, Ioannou M, Tsezou A (2007). "Differential expression of leptin and leptin's receptor isoform (Ob-Rb) mRNA between advanced and minimally affected osteoarthritic cartilage; effect on cartilage metabolism". Osteoarthritis and Cartilage. 15 (8): 872–83. doi:10.1016/j.joca.2007.01.018. PMID 17350295.
  68. ^ Vuolteenaho K, Koskinen A, Moilanen T, Moilanen E (2012). "Leptin levels are increased and its negative regulators, SOCS-3 and sOb-R are decreased in obese patients with osteoarthritis: a link between obesity and osteoarthritis". Annals of the Rheumatic Diseases. 71 (11): 1912–13. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201242. PMID 22689314.
  69. ^ Gandhi R, Takahashi M, Syed K, Davey JR, Mahomed NN (2010). "Relationship between body habitus and joint leptin levels in a knee osteoarthritis population". Journal of Orthopaedic Research : Official Publication of the Orthopaedic Research Society. 28 (3): 329–33. doi:10.1002/jor.21000. PMID 19780190.
  70. ^ Dumond H, Presle N, Terlain B, Mainard D, Loeuille D, Netter P, Pottie P (2003). "Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis". Arthritis and Rheumatism. 48 (11): 3118–29. doi:10.1002/art.11303. PMID 14613274.
  71. ^ Presle N, Pottie P, Dumond H, Guillaume C, Lapicque F, Pallu S, Mainard D, Netter P, Terlain B (2006). "Differential distribution of adipokines between serum and synovial fluid in patients with osteoarthritis. Contribution of joint tissues to their articular production". Osteoarthritis and Cartilage. 14 (7): 690–95. doi:10.1016/j.joca.2006.01.009. PMID 16527497.
  72. ^ Morroni M, De Matteis R, Palumbo C, Ferretti M, Villa I, Rubinacci A, Cinti S, Marotti G (2004). "In vivo leptin expression in cartilage and bone cells of growing rats and adult humans". Journal of Anatomy. 205 (4): 291–96. doi:10.1111/j.0021-8782.2004.00333.x. PMC 1571344. PMID 15447688.
  73. ^ Järvinen K, Vuolteenaho K, Nieminen R, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E (2008). "Selective iNOS inhibitor 1400W enhances anti-catabolic IL-10 and reduces destructive MMP-10 in OA cartilage. Survey of the effects of 1400W on inflammatory mediators produced by OA cartilage as detected by protein antibody array". Clinical and Experimental Rheumatology. 26 (2): 275–82. PMID 18565249.
  74. ^ 74.0 74.1 Distel E, Cadoudal T, Durant S, Poignard A, Chevalier X, Benelli C (2009). "The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis: an important source of interleukin-6 and its soluble receptor". Arthritis and Rheumatism. 60 (11): 3374–77. doi:10.1002/art.24881. PMID 19877065.
  75. ^ Clockaerts S, Bastiaansen-Jenniskens YM, Runhaar J, Van Osch GJ, Van Offel JF, Verhaar JA, De Clerck LS, Somville J (2010). "The infrapatellar fat pad should be considered as an active osteoarthritic joint tissue: a narrative review". Osteoarthritis and Cartilage. 18 (7): 876–82. doi:10.1016/j.joca.2010.03.014. PMID 20417297.
  76. ^ Klein-Wieringa IR, Kloppenburg M, Bastiaansen-Jenniskens YM, Yusuf E, Kwekkeboom JC, El-Bannoudi H, Nelissen RG, Zuurmond A, Stojanovic-Susulic V, Van Osch GJ, Toes RE, Ioan-Facsinay A (2011). "The infrapatellar fat pad of patients with osteoarthritis has an inflammatory phenotype". Annals of the Rheumatic Diseases. 70 (5): 851–57. doi:10.1136/ard.2010.140046. PMID 21242232.
  77. ^ Hui W, Litherland GJ, Elias MS, Kitson GI, Cawston TE, Rowan AD, Young DA (2012). "Leptin produced by joint white adipose tissue induces cartilage degradation via upregulation and activation of matrix metalloproteinases". Annals of the Rheumatic Diseases. 71 (3): 455–62. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200372. PMID 22072016.
  78. ^ Wayner, M. J., Armstrong, D. L., Phelix, C. F. & Oomura, Y. Orexin-A (Hypocretin- 1) and leptin enhance LTP in the dentate gyrus of rats in vivo. Peptides 25, 991–996 (2004).
  79. ^ Guo, M. et al. Forebrain glutamatergic neurons mediate leptin action ondepression-like behaviors and synaptic depression. Transl. Psychiatry 2, e83 (2012).
  80. ^ Gulyaeva, N. V. Interplay between brain BDNF and glutamatergic systems: a brief state of the evidence and association with the pathogenesis ofdepression. Biochemistry 82, 301–307 (2017).
  81. ^ Sinha, Gunjan. Leptin therapy gains FDA approval. Nature Biotechnology. 2014-04, 32 (4): 300–302 [2019-06-12]. ISSN 1546-1696. PMID 24714458. doi:10.1038/nbt0414-300b. （原始內容存檔於2019-07-20）. 
  82. ^ Chou, Ken; Perry, Caroline M. Metreleptin: first global approval. Drugs. 2013-06, 73 (9): 989–997 [2019-06-12]. ISSN 1179-1950. PMID 23740412. doi:10.1007/s40265-013-0074-07. （原始內容存檔於2019-07-20）. 
  83. ^ Myalepta. （原始內容存檔於2021-04-10）. 
  84. ^ Metreleptin for congenital leptin deficiency (all ages). （原始內容存檔於2021-02-12）. 
  85. ^ Dickie MM, Lane PW. Plus letter to Roy Robinson 7/7/70. Mouse News Lett. 1957, (17): 52. 
  86. ^ Bahary, N.; Siegel, D. A.; Walsh, J.; Zhang, Y.; Leopold, L.; Leibel, R.; Proenca, R.; Friedman, J. M. Microdissection of proximal mouse chromosome 6: identification of RFLPs tightly linked to the ob mutation. Mammalian Genome: Official Journal of the International Mammalian Genome Society. 1993-09, 4 (9): 511–515 [2019-06-12]. ISSN 0938-8990. PMID 7906968. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  87. ^ Friedman, J. M.; Leibel, R. L.; Siegel, D. S.; Walsh, J.; Bahary, N. Molecular mapping of the mouse ob mutation. Genomics. 1991-12, 11 (4): 1054–1062 [2019-06-12]. ISSN 0888-7543. PMID 1686014. （原始內容存檔於2019-07-19）. 
  88. ^ 88.0 88.1 Zhang, Y.; Proenca, R.; Maffei, M.; Barone, M.; Leopold, L.; Friedman, J. M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994-12-01, 372 (6505): 425–432 [2019-06-12]. ISSN 0028-0836. PMID 7984236. doi:10.1038/372425a0. （原始內容存檔於2020-05-18）. 
  89. ^ Leibel, R. L.; Bahary, N.; Friedman, J. M. Genetic variation and nutrition in obesity: approaches to the molecular genetics of obesity. World Review of Nutrition and Dietetics. 1990, 63: 90–101 [2019-06-12]. ISSN 0084-2230. PMID 1973864. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  90. ^ Bahary, N.; Leibel, R. L.; Joseph, L.; Friedman, J. M. Molecular mapping of the mouse db mutation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1990-11, 87 (21): 8642–8646 [2019-06-12]. ISSN 0027-8424. PMID 1978328. doi:10.1073/pnas.87.21.8642. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  91. ^ Leibel, R. L.; Bahary, N.; Friedman, J. M. Strategies for the molecular genetic analysis of obesity in humans. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 1993, 33 (4-5): 351–358 [2019-06-12]. ISSN 1040-8398. PMID 8357496. doi:10.1080/10408399309527632. （原始內容存檔於2019-07-24）. 
  92. ^ 92.0 92.1 Halaas, J. L.; Gajiwala, K. S.; Maffei, M.; Cohen, S. L.; Chait, B. T.; Rabinowitz, D.; Lallone, R. L.; Burley, S. K.; Friedman, J. M. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science (New York, N.Y.). 1995-07-28, 269 (5223): 543–546 [2019-06-12]. ISSN 0036-8075. PMID 7624777. （原始內容存檔於2020-05-19）. 
  93. ^ Campfield, L. A.; Smith, F. J.; Guisez, Y.; Devos, R.; Burn, P. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science (New York, N.Y.). 1995-07-28, 269 (5223): 546–549 [2019-06-12]. ISSN 0036-8075. PMID 7624778. （原始內容存檔於2020-04-22）. 
  94. ^ Pelleymounter, M. A.; Cullen, M. J.; Baker, M. B.; Hecht, R.; Winters, D.; Boone, T.; Collins, F. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science (New York, N.Y.). 1995-07-28, 269 (5223): 540–543 [2019-06-12]. ISSN 0036-8075. PMID 7624776. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  95. ^ Maffei, M.; Halaas, J.; Ravussin, E.; Pratley, R. E.; Lee, G. H.; Zhang, Y.; Fei, H.; Kim, S.; Lallone, R. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nature Medicine. 1995-11, 1 (11): 1155–1161 [2019-06-12]. ISSN 1078-8956. PMID 7584987. （原始內容存檔於2020-04-23）. 
  96. ^ Considine, R. V.; Considine, E. L.; Williams, C. J.; Nyce, M. R.; Magosin, S. A.; Bauer, T. L.; Rosato, E. L.; Colberg, J.; Caro, J. F. Evidence against either a premature stop codon or the absence of obese gene mRNA in human obesity. The Journal of Clinical Investigation. 1995-06, 95 (6): 2986–2988 [2019-06-12]. ISSN 0021-9738. PMID 7769141. doi:10.1172/JCI118007. （原始內容存檔於2019-06-16）. 
  97. ^ Neill, Ushma S. Leaping for leptin: the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award goes to Douglas Coleman and Jeffrey M. Friedman. The Journal of Clinical Investigation. 2010-10-01, 120 (10): 3413–3418. ISSN 0021-9738. PMC 2947251  . doi:10.1172/JCI45094. 
  98. ^ Conde, Javier; Scotece, Morena; Gómez, Rodolfo; López, Verónica; Gómez-Reino, Juan Jesús; Lago, Francisca; Gualillo, Oreste. Adipokines: biofactors from white adipose tissue. A complex hub among inflammation, metabolism, and immunity. BioFactors (Oxford, England). 2011-11, 37 (6): 413–420 [2019-06-12]. ISSN 1872-8081. PMID 22038756. doi:10.1002/biof.185. （原始內容存檔於2019-07-25）. 
  99. ^ Tartaglia, L. A.; Dembski, M.; Weng, X.; Deng, N.; Culpepper, J.; Devos, R.; Richards, G. J.; Campfield, L. A.; Clark, F. T. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell. 1995-12-29, 83 (7): 1263–1271 [2019-06-12]. ISSN 0092-8674. PMID 8548812. （原始內容存檔於2019-07-23）. 
  100. ^ Chen, H.; Charlat, O.; Tartaglia, L. A.; Woolf, E. A.; Weng, X.; Ellis, S. J.; Lakey, N. D.; Culpepper, J.; Moore, K. J. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell. 1996-02-09, 84 (3): 491–495 [2019-06-12]. ISSN 0092-8674. PMID 8608603. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  101. ^ Lee, G. H.; Proenca, R.; Montez, J. M.; Carroll, K. M.; Darvishzadeh, J. G.; Lee, J. I.; Friedman, J. M. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature. 1996-02-15, 379 (6566): 632–635 [2019-06-12]. ISSN 0028-0836. PMID 8628397. doi:10.1038/379632a0. （原始內容存檔於2019-07-26）. 
  102. ^ Chua, S. C.; Chung, W. K.; Wu-Peng, X. S.; Zhang, Y.; Liu, S. M.; Tartaglia, L.; Leibel, R. L. Phenotypes of mouse diabetes and rat fatty due to mutations in the OB (leptin) receptor. Science (New York, N.Y.). 1996-02-16, 271 (5251): 994–996 [2019-06-12]. ISSN 0036-8075. PMID 8584938. （原始內容存檔於2019-07-22）. 
  103. ^ Jeffrey Friedman receives Shaw Prize for discovery of leptin. （原始內容存檔於2020-09-19）. 
  104. ^ Leptin, a hormone that regulates appetite and body weight. （原始內容存檔於2016-02-24）. 
  105. ^ BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award. （原始內容存檔於2016-10-06）. 
  106. ^ KFF－KFIP－Winners2013－Medicine. King Faisal Foundation. 2013. （原始內容存檔於2013-12-02）. 
  107. ^ Shell E. On the Cutting Edge. The Hungry Gene: The Inside Story of the Obesity Industry. Atlantic Monthly Press. January 1, 2002. ISBN 978-1-4223-5243-4. 
  108. ^ Shell E. Hunger. The Hungry Gene: The Inside Story of the Obesity Industry. Atlantic Monthly Press. 2002. ISBN 978-1-4223-5243-4. 
  109. ^ Pool R. Fat: fighting the obesity epidemic. New York: Oxford University Press. 2001. ISBN 978-0-19-511853-7. 
  110. ^ Kolata GB. Rethinking thin: the new science of weight loss – and the myths and realities of dietin. New York: Farrar. 2007. ISBN 978-0-374-10398-9. 
  111. ^ Castracane VD, Henson MC (2006). "The Obese (ob/ob) Mouse and the Discovery of Leptin". In Castracane VD, Henson MC (eds.). Leptin. Endocrine Updates. 25. pp. 1–9. doi:10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN 978-0-387-31415-0.

外部連結

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