貝洛托舒單抗

貝洛托舒單抗
單株抗體
種類	完整抗體
目標	艱難梭菌毒素B
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Zinplava
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a617003
核准狀況	歐 EMA: yes; 美 DailyMed: Bezlotoxumab;
懷孕分級	澳: B2 ; ;
給藥途徑	靜脈注射
ATC碼	J06BC03 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	澳：限醫生處方（S4）; 歐：Rx-only; 英：處方藥（℞-only） (POM); 美：處方藥（℞-only）;
識別資訊
CAS號	1246264-45-8
DrugBank	DB13140;
ChemSpider	無;
UNII	4H5YMK1H2E;
KEGG	D10453;
化學資訊
化學式	C6464H9974N1726O2014S46
摩爾質量	145,565.72 g·mol−1

貝洛托舒單抗（INN：Bezlotoxumab）是一種人單株抗體，設計用於預防艱難梭菌感染的復發，品牌名為Zinplava。^[2]

該藥物與阿克托舒單抗一起由Medarex（英語：Medarex）公司和馬薩諸塞大學醫學院（英語：UMass Chan Medical School）的MassBiologics合作通過II期療效試驗開發。^[3]該項目隨後被授權給默克藥廠進行進一步開發和商業化。^[4]

阿克托舒單抗和貝洛托舒單抗是完全人單株抗體，分別結合艱難梭菌毒素A和B。

III期試驗僅顯示貝洛托舒單抗的益處；阿克托舒單抗和貝洛托舒單抗的組合在預防艱難梭菌相關性腹瀉復發方面並不比單獨使用貝洛托舒單抗效果更好。^[5]

FDA批准的進展

2016年6月9日，美國FDA抗菌藥物諮詢委員會（原名抗感染藥物諮詢委員會）^[6]開會討論貝洛托舒單抗。該委員會以10比5的投票結果建議批准默克公司的許可申請，普遍表示願意接受試驗已證明貝洛托舒單抗總體上減少了艱難梭菌的復發。但委員會在討論中強調了該藥物是否在某些患者群體中提供更明顯的益處，並對貝洛托舒單抗治療組中潛在的安全信號表示擔憂。數據顯示，貝洛妥昔單抗可能對病情較重的高危患者具有最大的益處，但在所有患者亞組中確實顯示出統計學上的益處。儘管患者群體總體上包含許多病情嚴重的個體，因此接受安慰劑和接受貝洛托舒單抗的受試者均出現許多不良事件，但專家組重點關注先前存在充血性心力衰竭的患者中的少數嚴重事件。在這個子集中，接受貝洛托舒單抗的患者似乎比接受安慰劑的患者出現負面結果的幾率更高，儘管這兩組患者的病情可能存在不平衡。^[7]^[8]

FDA對貝洛托舒單抗進行審查的《處方藥使用者付費法案（英語：Prescription Drug User Fee Act）》行動日期為2016年7月23日。^[9]

貝洛托舒單抗於2016年10月獲得FDA批准：「對於18歲或以上正在接受艱難梭菌感染抗生素治療且復發風險較高的患者，可減少艱難梭菌感染的復發。」^[10]^[11]^[12]

艱難梭菌毒素B中和機制

通過艱難梭菌毒素B（英語：Clostridium difficile toxin B）（TcdB）N端的X射線結晶結構，該毒素被鑑定為由三個結構域組成：GTD、半胱氨酸蛋白酶和組合重複寡肽CROP結構域。CROP結構域由四個不同的肽單元組成：B1、B2、B3和B4。貝洛托舒單抗特異性抑制TcdB的CROP結構域。它識別毒素TcdB上的特定表位，並對該區域具有高親和力。GTD結構域不與貝洛托舒單抗產生相互作用，但似乎與代表整個CROP結構域的B1相互作用。貝洛托舒單抗與B2和B3或兩個結構域之間的重疊殘基區域相互作用。B4片段不與CROP結構域的特定部分相互作用。將肽B1表徵為TcdB的完整CROP結構域表明該抗體與CROP結構域的B2區域發生特異性反應。由此得出的結論是，TcdB表位位於CROP結構域的N末端。^[13]

參考資料

^ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022 [9 April 2023]. （原始內容存檔於2023-04-10）.
^ Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council - Bezlotoxumab (PDF). American Medical Association. [2012-10-25]. （原始內容 (PDF)存檔於2012-09-16）.
^ Lowy I, Molrine DC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN, Nichol G, Thomas WD, Leney M, Sloan S, Hay CA, Ambrosino DM. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N. Engl. J. Med. January 2010, 362 (3): 197–205. PMID 20089970. doi:10.1056/NEJMoa0907635  .
^ Merck & Co., Inc., Medarex, Inc. and Massachusetts Biologic Laboratories Sign Exclusive Licensing Agreement for Investigational Monoclonal Antibody Combination for Clostridium Difficile Infection. Press Release. Merck Sharp & Dohme Corp. April 21, 2009 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2018-04-29）.
^ Pivotal Phase 3 Studies of Bezlotoxumab, Merck's Investigational Antitoxin to Prevent Clostridium Difficile Infection Recurrence, Met Primary Endpoint (新聞稿). 20 September 2015 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-04-14）.
^ Antimicrobial Drugs Advisory Committee (Formerly known as the Anti-Infective Drugs Advisory Committee). Food and Drug Administration. 18 February 2021 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2019-04-23）.
^ FDA Panel Favors New C. Diff. Biologic. 9 June 2016 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-04-14）.
^ Briefing Information for the June 9, 2016 Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC). FDA. 9 February 2019 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2019-04-24）.
^ FDA Advisory Panel Gives Nod to Zinplava. June 2016. [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-11-04）.
^ FDA Approves Zinplava for Recurrent C. difficile. Oct 25 2016. [2023-10-07]. （原始內容存檔於2017-03-05）.
^ Drug Trials Snapshots: Zinplava. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 October 2016 [26 March 2020]. （原始內容存檔於2019-12-13）.
^ Drug Approval Package: Zinplava Injection (bezlotoxumab). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 October 2016 [26 March 2020]. （原始內容存檔於2020-03-27）.
^ Orth P, Hernandez LD, Reichert P, Sheth PR, Beaumont M, Yang XY, Murgolo N, Ermakov G, DiNunzio E, Racine F, Karczewskl J, Secore S, Ingram RN, Mayhood T, Strickland C, Therien AG. Mechanism of Action and Epitopes of Clostridium difficile Toxin B-neutralizing Antibody Bezlotoxumab Revealed by X-ray Crystallography. Journal of Biological Chemistry. June 27, 2014, 289 (26): 18008–18021. PMC 4140266  . PMID 24821719. doi:10.1074/jbc.m114.560748  .

外部連結

Bezlotoxumab. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-06-12）.

[1] Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022 [9 April 2023]. （原始內容存檔於2023-04-10）.

[urlwww.ama-assn.org-2] Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council - Bezlotoxumab (PDF). American Medical Association. [2012-10-25]. （原始內容 (PDF)存檔於2012-09-16）.

[pmid20089970-3] Lowy I, Molrine DC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN, Nichol G, Thomas WD, Leney M, Sloan S, Hay CA, Ambrosino DM. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N. Engl. J. Med. January 2010, 362 (3): 197–205. PMID 20089970. doi:10.1056/NEJMoa0907635  .

[urlPress_Release-4] Merck & Co., Inc., Medarex, Inc. and Massachusetts Biologic Laboratories Sign Exclusive Licensing Agreement for Investigational Monoclonal Antibody Combination for Clostridium Difficile Infection. Press Release. Merck Sharp & Dohme Corp. April 21, 2009 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2018-04-29）.

[5] Pivotal Phase 3 Studies of Bezlotoxumab, Merck's Investigational Antitoxin to Prevent Clostridium Difficile Infection Recurrence, Met Primary Endpoint (新聞稿). 20 September 2015 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-04-14）.

[6] Antimicrobial Drugs Advisory Committee (Formerly known as the Anti-Infective Drugs Advisory Committee). Food and Drug Administration. 18 February 2021 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2019-04-23）.

[7] FDA Panel Favors New C. Diff. Biologic. 9 June 2016 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-04-14）.

[8] Briefing Information for the June 9, 2016 Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC). FDA. 9 February 2019 [2023-10-07]. （原始內容存檔於2019-04-24）.

[9] FDA Advisory Panel Gives Nod to Zinplava. June 2016. [2023-10-07]. （原始內容存檔於2021-11-04）.

[FDA-app-10] FDA Approves Zinplava for Recurrent C. difficile. Oct 25 2016. [2023-10-07]. （原始內容存檔於2017-03-05）.

[11] Drug Trials Snapshots: Zinplava. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 October 2016 [26 March 2020]. （原始內容存檔於2019-12-13）.

[12] Drug Approval Package: Zinplava Injection (bezlotoxumab). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 October 2016 [26 March 2020]. （原始內容存檔於2020-03-27）.

[Orth_2014-13] Orth P, Hernandez LD, Reichert P, Sheth PR, Beaumont M, Yang XY, Murgolo N, Ermakov G, DiNunzio E, Racine F, Karczewskl J, Secore S, Ingram RN, Mayhood T, Strickland C, Therien AG. Mechanism of Action and Epitopes of Clostridium difficile Toxin B-neutralizing Antibody Bezlotoxumab Revealed by X-ray Crystallography. Journal of Biological Chemistry. June 27, 2014, 289 (26): 18008–18021. PMC 4140266  . PMID 24821719. doi:10.1074/jbc.m114.560748  .

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