用戶:Inzhrui/乙酰膽鹼酯酶抑制劑
![](http://images.weserv.nl/?url=//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/21/Acetylcholine.svg/220px-Acetylcholine.svg.png)
![](http://images.weserv.nl/?url=//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8c/Acetylcholinesterase-1EA5.png/220px-Acetylcholinesterase-1EA5.png)
![](http://images.weserv.nl/?url=//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9f/Acetylcholinesterase_Inhibitors.svg/220px-Acetylcholinesterase_Inhibitors.svg.png)
乙酰膽鹼酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors,AChEIs ) 也通常稱為膽鹼酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors)。[1]它抑制乙酰膽鹼酯酶將神經遞質乙酰膽鹼分解為膽鹼和乙酸鹽, [2]從而增加乙酰膽鹼在富含乙酰膽鹼受體的中樞神經系統、自主神經系統神經節和神經肌肉接點中的作用水平和持續時間。[2]乙酰膽鹼酯酶抑制劑是兩種膽鹼酯酶抑制劑之一(另一種是丁酰膽鹼酯酶抑制劑)。 [2]乙酰膽鹼酯酶是膽鹼酯酶家族的主要成員。 [3]
作用機制
有機磷酸鹽
TEPP和沙林等有機磷酸鹽可抑制膽鹼酯酶(水解神經遞質乙酰膽鹼的酶)。
膽鹼酯酶的活性中心有兩個重要的位點,陰離子位點和酯性位點。乙酰膽鹼與膽鹼酯酶的陰離子位點結合後,它的乙酰基可以與酯位點結合。穀氨酸、組氨酸和絲氨酸是酯化位點中重要的氨基酸殘基。這些殘基介導乙酰膽鹼的水解。
在酯化位點,乙酰膽鹼被裂解,產生游離膽鹼部分和乙酰化膽鹼酯酶。這種乙酰化態需要通過水解才能再生乙酰化膽鹼酯酶。 [6] [7]
TEPP 等抑制劑可修飾膽鹼酯酶酯化位點的絲氨酸殘基。
這種磷酸化抑制乙酰膽鹼的乙酰基與膽鹼酯酶的酯化位點的結合。因為乙酰基不能結合膽鹼酯酶,所以乙酰膽鹼不能被裂解。因此,乙酰膽鹼將保持結構完整並在突觸中累積。這導致乙酰膽鹼受體的持續激活,從而導致TEPP中毒的急性症狀。 [8] TEPP(或任何其他有機磷酸鹽)對膽鹼酯酶的磷酸化是不可逆的,使得膽鹼酯酶被永久性抑制。 [6] [7]
根據以下反應式,膽鹼酯酶被不可逆磷酸化
以上反應式中,E表示膽鹼酯酶,PX表示 TEPP分子,E-PX 表示可逆磷酸化膽鹼酯酶, k3表示第二步的反應速率常數,EP 表示磷酸化膽鹼酯酶,X 表示 TEPP 的離去基團。
膽鹼酯酶的不可逆磷酸化分兩個步驟發生。在第一步中,膽鹼酯酶被可逆磷酸化。這個反應非常快。第二步,膽鹼酯酶與TEPP形成非常穩定的複合物,其中TEPP與膽鹼酯酶共價結合。這是一個慢反應。但在這一步之後,膽鹼酯酶被不可逆地抑制。 [6]
膽鹼酯酶的時間依賴性不可逆抑制可由以下等式描述。 [6]
以上公式中,E是剩餘的酶活性,E0是初始酶活性,t則是膽鹼酯酶和TEPP混合後的時間間隔, KI是膽鹼酯酶-TEPP複合物 (E-PX) 的解離常數,I是TEPP濃度。
上述反應機理和反應式也適用於其他有機磷酸鹽,並以相同的方式發生。
此外,某些有機磷酸酯可引起有機磷酸酯誘導的遲發性多發性神經病(OPIDN)。這是一種特徵是外周和中樞神經系統的軸突退化的疾病。這種疾病會在被有機磷酸酯污染後的幾周內顯現出來。據信,神經病靶酯酶(NTE)受到致病有機磷酸酯的影響。但是,沒有發現任何參考資料表明TEPP是可導致OPIDN的有機磷酸酯之一。 [9]
用途
- 以毒液和毒物的形式自然發生(例如onchidal )
- 被用作武器(神經毒劑)
- 藥用:
- 用於治療重症肌無力。在重症肌無力中,它們用於增加神經肌肉傳導。
- 治療青光眼
- 治療體位性心動過速綜合症
- 作為抗膽鹼能中毒的解毒劑
- 逆轉非去極化肌松劑的作用
- 治療阿爾茨海默病等疾病的神經精神症狀,尤其是冷漠
- 增加清醒夢的機會(通過延長快速眼動睡眠) [10]
- 治療阿爾茨海默病、路易體痴呆和帕金森病。在這些神經退行性疾病中,AChEI 主要用於治療痴呆的認知(主要是記憶和學習缺陷)症狀。由於乙酰膽鹼在中樞神經系統認知中的作用,這些症狀得到緩解。有一些證據表明 AChEI 可以減輕帕金森病的精神病症狀(尤其是幻視)。 [11]
- 用於治療精神分裂症患者的認知障礙。有一些證據表明,其對治療積極、消極和情感症狀有效。 [12] [13] [14]
- 作為自閉症的治療方法,並增加自閉症兒童快速眼動睡眠的百分比,符合他們鼓勵清醒夢的機制。[15] [16]
- 用作殺蟲劑(例如馬拉硫磷):
指南建議
痴呆症患者藥物管理的臨床指南建議對早期至中期痴呆症患者試用AChE抑制劑。這些指南被稱為痴呆症合併健康狀況的藥物適當性工具 (MATCH-D) ,建議至少考慮使用這些藥物。 [18]
副作用
乙酰膽鹼酯酶抑制劑的潛在副作用 [19] | |||
---|---|---|---|
溫和的——通常會消失 | 可能很嚴重 | ||
膽鹼酯酶抑制劑的一些主要影響:
- 對副交感神經系統(自主神經系統的副交感神經系統)的作用可能導致心動過緩、低血壓、分泌過多、支氣管收縮、胃腸道過度運動、降低眼壓、增加食管下括約肌(LES)張力。
- 膽鹼能危機。
- 對神經肌肉接點的作用可能會導致長時間的肌肉收縮。 [20]
- 新斯的明對術後噁心和嘔吐的影響存在爭議,並且在臨床實踐中沒有明確的聯繫,但是,有充分的證據支持使用抗膽鹼能藥物可以降低風險。 [21]
過量
逐步增量期(Titration phase)
例子
可逆抑制劑
作為膽鹼酯酶的可逆競爭性或非競爭性抑制劑起作用的化合物是最有可能具有治療用途的化合物。這些包括:
- 以下「不可逆」節未列出的一些有機磷酸鹽
- 氨基甲酸酯
- 菲衍生物
- 咖啡因– 非競爭性(也是腺苷受體拮抗劑) [22]
- 迷迭香酸——咖啡酸的酯。存在於唇形科植物中。 [23]
- α-蒎烯– 非競爭性可逆[24] [25]
- 哌啶類
- 他克林,也稱為四氫氨基吖啶(THA')
- 騰喜龍
- 石杉鹼甲[26] [27]
- 拉多替吉
- 恩其明[28]
- 山萵苣苦素
- 阿考替胺
- 混合/雙位配體[29]
比較表
抑制劑 | 作用時間 | 主要作用位點 | 臨床使用 | 不利影響 |
---|---|---|---|---|
依曲溴銨 | 短(10分鐘 ) [30] | 神經肌肉接點[30] | 重症肌無力的診斷[30] | |
新斯的明 | 中等(1-2 小時 ) [30] | 神經肌肉接點[30] | 內臟[30] | |
毒扁豆鹼 | 中等(0.5-5 小時 ) [30] | 節後副交感神經[30] | 治療青光眼(眼藥水) [30] | |
吡啶斯的明 | 中等(2-3 小時 ) [30] | 神經肌肉接點[30] | ||
異氟磷 | 長[30] | 節後副交感神經[30] | 歷史上用於治療青光眼(眼藥水) [30] | 有毒[30] |
乙硫磷(不可逆) | 長[30] | 節後副交感神經[30] | 治療青光眼(眼藥水) [30] | 全身效應[30] |
對硫磷(不可逆) | 長[30] | 無[30] | 有毒[30] |
准不可逆抑制劑
參見
參考文獻
- ^ Medications for treating people with dementia (PDF). [1 January 2021].
- ^ 2.0 2.1 2.2 English, Brett A.; Webster, Andrew A. Acetylcholinesterase and its Inhibitors. Elsevier. 2012: 631–633. ISBN 978-0-12-386525-0. doi:10.1016/b978-0-12-386525-0.00132-3.
- ^ Seth. 23. Elsevier India. 2009-11-18: III.87 [June 18, 2019]. ISBN 978-8131211588.
Anaesthesia: Cholinesterase inhibitors are likely to exaggerate succinylcholine-type muscle relaxation during anaesthesia. 5. Genitourinary system: It may ...
- ^ 4.0 4.1 Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM. Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology. Current Neuropharmacology (Bentham Science Publishers Ltd.). May 2013, 11 (3): 315–35. PMC 3648782 . PMID 24179466. doi:10.2174/1570159x11311030006.
- ^ McGleenon BM, Dynan KB, Passmore AP. Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. British Journal of Clinical Pharmacology. October 1999, 48 (4): 471–80. PMC 2014378 . PMID 10583015. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00026.x.
- ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM. Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology. Current Neuropharmacology. May 2013, 11 (3): 315–35. PMC 3648782 . PMID 24179466. doi:10.2174/1570159X11311030006.
- ^ 7.0 7.1 O'Brien, Richard D. Toxic Phosphorus Esters: Chemistry, Metabolism, and Biological Effects. Elsevier. 2013-10-22. ISBN 978-1-4832-7093-7 (英語).
- ^ Roberts, Stephen M.; James, Robert C.; Williams, Phillip L. Principles of Toxicology: Environmental and Industrial Applications. John Wiley & Sons. 2014-12-08. ISBN 978-1-118-98248-8 (英語).
- ^ Lotti M, Moretto A. Organophosphate-induced delayed polyneuropathy. Toxicological Reviews. 2005-01-01, 24 (1): 37–49. PMID 16042503. S2CID 29313644. doi:10.2165/00139709-200524010-00003.
- ^ Yuschak, Thomas. Advanced Lucid Dreaming: The Power of Supplements. Lulu. 2006. ISBN 978-1430305422.
- ^ Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 11th. West Sussex: Wiley-Blackwell. 2012. ISBN 978-0-47-097948-8.
- ^ Singh J, Kour K, Jayaram MB. Acetylcholinesterase inhibitors for schizophrenia. The Cochrane Database of Systematic Reviews. January 2012, 1: CD007967. PMC 6823258 . PMID 22258978. doi:10.1002/14651858.CD007967.pub2.
- ^ Choi KH, Wykes T, Kurtz MM. Adjunctive pharmacotherapy for cognitive deficits in schizophrenia: meta-analytical investigation of efficacy. The British Journal of Psychiatry. September 2013, 203 (3): 172–8. PMC 3759029 . PMID 23999481. doi:10.1192/bjp.bp.111.107359.
- ^ Ribeiz SR, Bassitt DP, Arrais JA, Avila R, Steffens DC, Bottino CM. Cholinesterase inhibitors as adjunctive therapy in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: a review and meta-analysis of the literature. CNS Drugs. April 2010, 24 (4): 303–17. PMID 20297855. S2CID 45807136. doi:10.2165/11530260-000000000-00000.
- ^ Buckley AW, Sassower K, Rodriguez AJ, Jennison K, Wingert K, Buckley J, Thurm A, Sato S, Swedo S. An open label trial of donepezil for enhancement of rapid eye movement sleep in young children with autism spectrum disorders. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. August 2011, 21 (4): 353–7. PMC 3157749 . PMID 21851192. doi:10.1089/cap.2010.0121.
- ^ Handen BL, Johnson CR, McAuliffe-Bellin S, Murray PJ, Hardan AY. Safety and efficacy of donepezil in children and adolescents with autism: neuropsychological measures. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. February 2011, 21 (1): 43–50. PMC 3037196 . PMID 21309696. doi:10.1089/cap.2010.0024.
- ^ 17.0 17.1 Chatonnet, Arnaud; Lenfant, Nicolas; Marchot, Pascale; Selkirk, Murray E. Natural genomic amplification of cholinesterase genes in animals. Journal of Neurochemistry (International Society for Neurochemistry (Wiley)). 2017-04-05, 142: 73–81. ISSN 0022-3042. doi:10.1111/jnc.13990.
- ^ Page AT, Potter K, Clifford R, McLachlan AJ, Etherton-Beer C. Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel. Internal Medicine Journal. October 2016, 46 (10): 1189–1197. PMC 5129475 . PMID 27527376. doi:10.1111/imj.13215.
- ^ 19.0 19.1 Inglis F. The tolerability and safety of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. International Journal of Clinical Practice. Supplement. June 2002, (127): 45–63. PMID 12139367.
- ^ Singh, Ravneet; Sadiq, Nazia M., Cholinesterase Inhibitors, StatPearls (Treasure Island (FL): StatPearls Publishing), 2020 [2020-10-12], PMID 31335056
- ^ Barash, Paul G; Cullen, Bruce F; Stoelting, Robert K; Cahalan, Michael K; Stock, M Christine. Clinical Anesthesia 7th. 15 April 2013: 552–554. ISBN 978-1-4511-4419-2.
- ^ Karadsheh N, Kussie P, Linthicum DS. Inhibition of acetylcholinesterase by caffeine, anabasine, methyl pyrrolidine and their derivatives. Toxicology Letters. March 1991, 55 (3): 335–42. PMID 2003276. doi:10.1016/0378-4274(91)90015-X.
- ^ Vladimir-Knežević S, Blažeković B, Kindl M, Vladić J, Lower-Nedza AD, Brantner AH. Acetylcholinesterase inhibitory, antioxidant and phytochemical properties of selected medicinal plants of the Lamiaceae family. Molecules. January 2014, 19 (1): 767–82. PMC 6271370 . PMID 24413832. doi:10.3390/molecules19010767 .
- ^ Miyazawa M, Yamafuji C. Inhibition of acetylcholinesterase activity by bicyclic monoterpenoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry. March 2005, 53 (5): 1765–8. PMID 15740071. doi:10.1021/jf040019b.
- ^ Perry NS, Houghton PJ, Theobald A, Jenner P, Perry EK. In-vitro inhibition of human erythrocyte acetylcholinesterase by salvia lavandulaefolia essential oil and constituent terpenes. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. July 2000, 52 (7): 895–902. PMID 10933142. S2CID 34457692. doi:10.1211/0022357001774598.
- ^ Bauer BA. Huperzine A: Can it treat Alzheimer's?. Mayo Clinic. (原始內容存檔於2012-08-19).
- ^ Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ. Efficacy and safety of natural acetylcholinesterase inhibitor huperzine A in the treatment of Alzheimer's disease: an updated meta-analysis. Journal of Neural Transmission. April 2009, 116 (4): 457–65. PMID 19221692. S2CID 8655284. doi:10.1007/s00702-009-0189-x.
- ^ Rhee IK, Appels N, Hofte B, Karabatak B, Erkelens C, Stark LM, Flippin LA, Verpoorte R. Isolation of the acetylcholinesterase inhibitor ungeremine from Nerine bowdenii by preparative HPLC coupled on-line to a flow assay system. Biological & Pharmaceutical Bulletin. November 2004, 27 (11): 1804–9. PMID 15516727. doi:10.1248/bpb.27.1804 .
- ^ Messerer R, Dallanoce C, Matera C, Wehle S, Flammini L, Chirinda B, et al. Novel bipharmacophoric inhibitors of the cholinesterases with affinity to the muscarinic receptors M1 and M2. MedChemComm. June 2017, 8 (6): 1346–1359. PMC 6072511 . PMID 30108847. doi:10.1039/c7md00149e.
- ^ 30.00 30.01 30.02 30.03 30.04 30.05 30.06 30.07 30.08 30.09 30.10 30.11 30.12 30.13 30.14 30.15 30.16 30.17 30.18 30.19 30.20 30.21 30.22 30.23 30.24 Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. 2003: 156. ISBN 978-0-443-07145-4.
外部連結
- 醫學主題詞表(MeSH):Acetylcholinesterase+inhibitors
- Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme QUite Interesting PDB Structure article at PDBe
|
|
Template:Acetylcholine metabolism and transport modulators
[[Category:乙酰胆碱酯酶抑制剂]]