吕毅(?—1408年),河南江北等处行中书省汴梁路陈州项城县(今河南省项城县)人。明朝政治人物。
吕毅以济南卫百户跟从朱棣起兵,累功任都督佥事。与同官黄中充左右副将军,佐征南将军韩观镇守广西。之后跟随中将兵送故安南王孙陈天平归国,在抵达芹站时,陈天平被劫走,吕毅因事连坐被夺官。朱棣后免其罪,起用担任鹰扬将军,从张辅征讨安南胡季犛有功,掌管交阯都司事。永乐六年,其与叛军交兵时阵亡[1]。