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阿霉素

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阿霉素（英语：doxorubicin，简称DXR，另有柔比星的名称，及红魔鬼、小红莓的绰号）以Adriamycin等商品名称于市面上贩售，是一种用于治疗癌症[10]（包括乳癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴性白血病[10]）的化疗药物，经常与其他化疗药物一起使用。[10]给药方式为静脉注射，膀胱内给药（英语：Intravesical drug delivery）。[10]

阿霉素
临床资料
读音/ˌdɒksəˈruːbɪsɪn/
商品名（英语：Drug nomenclature）Adriamycin、Caelyx、[1]Myocet liposomal[2]及其他
生物相似药Zolsketil pegylated liposomal,[3]Celdoxome pegylated liposomal[4]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682221
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径静脉注射, 膀胱内给药（英语：Intravesical drug delivery）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度5% (口服)
血浆蛋白结合率75%[8]
药物代谢肝脏
生物半衰期三相: 12分钟, 3.3小时, 30小时. 平均: 1–3小时[8][9]
排泄途径尿液(5–12%), 粪便 (40–50%)[8]
识别信息
  • (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-Amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
CAS号23214-92-8  checkY
25316-40-9
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.041.344 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C27H29NO11
摩尔质量543.53 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • C[C@H]1[C@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@H]2C[C@@](Cc3c2c(c4c(c3O)C(=O)c5cccc(c5C4=O)OC)O)(C(=O)CO)O)N)O
  • InChI=1S/C27H29NO11/c1-10-22(31)13(28)6-17(38-10)39-15-8-27 (36,16(30)9–29)7-12-19(15)26(35)21–20(24(12)33)23 (32)11-4-3-5-14(37–2)18(11)25(21)34/h3-5,10,13,15, 17,22,29,31,33,35-36H,6–9,28H2,1-2H3/t10-,13-,15-,17-,22+,27-/m0/s1 ☒N
  • Key:AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N checkY

使用后常见的副作用有脱发、骨髓抑制、呕吐、皮疹和口腔炎。[10]其他严重副作用有过敏反应（例如过敏性休克）、心脏毒性（英语：Cardiotoxicity）、注射部位组织损伤、辐射召回（radiation recall，一种严重的皮肤反应，当某些化疗药物在放射治疗期间或之后不久给予时发生。这类反应看起来像严重的晒伤。[11]）和与治疗相关的白血病。[10]个体经常会出现尿液变红为时几天的情况。[10]阿霉素属于蒽环类药物和化疗药物家族。[10]它的部分作用是透过干扰癌细胞的DNA复制功能而达成。[12]

阿霉素于1974年在美国被批准用于医疗用途，[10]也已纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[13][14]此药物也有聚乙二醇修饰（英语：PEGylation）和脂质体的形式，但价格会更高。[14]阿霉素最初是由链霉菌之一的Streptomyces peucetius（英语：Streptomyces peucetius）萃取而得。[15]

医疗用途

在欧盟，阿霉素聚乙二醇修饰脂质体（如商品名称为Caelyx的药物）适用于治疗乳癌、卵巢癌和艾滋病相关的卡波西肉瘤，可与硼替佐米联合以治疗多发性骨髓瘤。[1]盐酸阿霉素（如商品名称为Myocet liposomal的药物，未经聚乙二醇修饰）适用于与环磷酰胺联合以治疗转移性乳癌。[2]

阿霉素通常用于治疗某些白血病和淋巴瘤，以及膀胱癌、乳癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、软组织肉瘤以及侵袭性纤维瘤病（英语：Aggressive fibromatosis）（结节性筋膜瘤）、多发性骨髓瘤等。[9][16][17]常用的含阿霉素治疗方案（英语：regimen）有AC（阿霉素+环磷酰胺）、TAC（欧洲紫杉醇+AC）、ABVD（阿霉素+博莱霉素+长春碱+达卡巴嗪）、BEACOPP（英语：BEACOPP）、CHOP化疗方案（环磷酰胺+羟基道诺霉素（与阿霉素结构相似）+长春新碱+泼尼松）和FAC（5-氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺）。[9]阿霉素的活性会被某些抗氧化植物萃取物抑制，例如Tragia volubilis（英语：Tragia volubilis）的水萃取物。[18]

一种商品名称为Doxil的阿霉素（经聚乙二醇修饰）主要用于治疗个体在经历顺铂化疗后，而进展或复发的卵巢癌，或用于治疗与艾滋病相关的卡波西肉瘤。[19]

副作用

心脏毒性

使用阿霉素可能出现最为危险的副作用是扩张型心肌病，会导致心脏衰竭。此心肌病变的发生率取决于累积剂量，当阿霉素剂量为500-550毫克/平方米时，发生率约为4%，当剂量为551-600毫克/平方米时，发生率约为18%，当剂量超过600毫克/平方米时，发生率约为36%。[20]学界认为阿霉素可透过多种方式引起心肌病变，包括氧化压力、收缩性蛋白基因下调以及肿瘤抑制蛋白p53介导的细胞凋亡。[20]

阿霉素诱发的心肌病变通常会发展成扩张型心肌病，患者四个心室全扩大，[21]导致收缩和舒张功能障碍，[21]最终是心脏衰竭，死亡率高达50%。[21]截至2010年，尚无有效治疗方法以应对该药物引起的心肌病变。[21]在某些情况下，使用右雷佐生（英语：dexrazoxane）可降低阿霉素产生心脏毒性的风险。[22]

其他副作用

阿霉素的另一常见，且可能致命的并发症是嗜中性白血球缺乏性肠炎（英语：Neutropenic enterocolitis），这是一种会危及性命的急性肠道炎。[23]此外，有些人可能会出现化疗性手足症候群（英语：Chemotherapy-induced acral erythema），特征是手掌或脚底出现皮疹、肿胀、疼痛和红斑。由于这些副作用及其红色，阿霉素被冠以"红魔鬼" [24][25]或"红死病"的绰号。[26]

化疗可导致乙型肝炎再度激活，含阿霉素的治疗方案也会造成相似的结果。[27][28]

阿霉素和几种化疗药物（包括环磷酰胺）会导致使用者丧失肤色（颜色变淡或出现白斑）。[29]

脂质体制剂

有一种聚乙二醇修饰的脂质体包覆型阿霉素，用于治疗卡波西肉瘤。此聚乙二醇涂层让阿霉素优先聚集在皮肤中，然而也会导致化疗性手足症候群副作用出现。服用这种配方的阿霉素后，有少量药物会从手掌和脚底的毛细血管中渗出，导致皮肤发红、压痛和剥落，让人不适，甚至产生疼痛感。在一每隔4周服用50毫克/平方米剂量的临床测试中，有一半的参与者出现手足症候群。与相同治疗方案中的普通阿霉素相比，这种副作用将使用乙二醇修饰阿霉素的剂量限制，而用其替代普通阿霉素的可能性为之降低。脂质体包覆的阿霉素比普通阿霉素的心脏毒性更小。这种脂质体包覆配方也获得美国食品药物管理局（FDA）核准用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤。[30][31]

一种名为Myocet liposomal（之前称为Myocet）的非聚乙二醇修饰脂质体阿霉素在欧盟和加拿大被批准与环磷酰胺联合，以治疗转移性乳癌，[2]但尚未获得FDA的核准。Myocet liposomal无聚乙二醇涂层，因此产生化疗性手足症候群的程度会较Doxil为小。Myocet liposomal能将前述副作用降低，得以替代普通阿霉素，而提高安全性，但不降低疗效。Myocet liposomal与Doxil一样，经由脂质体包覆将阿霉素的心脏毒性限制。理论上，这种限制心脏毒性的特性，让其可安全地与其他具有心脏毒性的化疗药物（例如曲妥珠单抗）联合使用。FDA发布一黑框警告，曲妥珠单抗不得与阿霉素同时合并使用，只能依序合并使用。虽然于临床研究中，将曲妥珠单抗和阿霉素同时合并使用具有优异的抗肿瘤作用，但这种组合导致不可接受的心脏毒性，包括出现心脏衰竭的风险。已发表的II期临床试验结果显示将Myocet liposomal、曲妥珠单抗和欧洲紫杉醇可安全同时使用，不会产生心脏风险（透过射血分数降低来衡量），同时仍能达到优异的抗肿瘤作用。基于此结果，研究人员决定进行更大规模的III期临床试验，以收集更多更为确凿的证据，以向FDA申请药物上市的批准。[30]

生物合成

主条目：阿霉素生物合成（英语：Biosynthesis of doxorubicin）

阿霉素 (DXR) 是道诺霉素的14-羟基化版本，道诺霉素是DXR在其生物合成途径中的直接前驱物。

道诺霉素是天然产物，因为它由许多不同的野生型链霉菌菌株产生，数量更为丰富。相较之下，最初发现只有一种已知的非野生型菌种，即Streptomyces peucetius的亚种 - cesius ATCC 27952能生产阿霉素。研究人员Arcamone等人于1969年对一种仅产生道诺霉素的菌株进行基因改造，使其获得合成阿霉素的能力，[32]这种新菌株仍能产生道诺霉素。此进展为阿霉素的商业化生产奠下基础。[33]随后，研究人员Hutchinson等证明在特殊的环境下，或是引入基因改造，也可导引链霉菌的其他菌株产生阿霉素。[34]他的团队也复制生产DXR所需的许多基因，但其在生产过程中扮演的精确角色，仍有许多未知之处。 研究人员Strohl等人于1996年发现、分离并表征出基因dox A，此基因编码出可将道诺霉素转化为DXR所需的酶。[35]

Strohl等人于1999年生产出重组的dox A（一种细胞色素P450氧化酶），并发现它可催化DXR生物合成的多个步骤，包括产生道诺霉素的步骤。[36]所有产生道诺霉素的菌株都具有产生DXR所需的基因，而要点是DXR具有更重要的治疗作用。 Hutchinson等人继续开发提高DXR产量的方法，从使用的发酵生产过程中引入编码dox A的质体，还引入突变把会导致DXR前体转化为用处较少产品（例如类似鲍麦素的糖苷）的酶失活，而将商业生产过程改善。[32]一些三重突变体也因过度表现dox A，而让DXR的产量增加一倍。此不仅有学术意义，且有经济意义：当时DXR的价格约为每公斤137万美元，而在1999年的DXR产量因新发现可达到25公斤/年。[37]

更有效率的生产技术让非脂质体制剂的价格降至每公斤110万美元。虽然阿霉素可经由道诺霉素半合成，但因路径涉亲电体，不但复杂，且产率有限。[38]提升菌株直接合成阿霉素的效率，不但有助于降低生产成本，并能提供稳定产能。

作用机制

 
上下两个阿霉素分子嵌入DNA的示意图, 资料来源：蛋白质数据库[39]

阿霉素透过嵌入和抑制癌细包大分子生物合成与DNA相互作用，而抑制拓朴异构酶II（英语：Type II topoisomerase）的进展。[12][40][41]拓朴异构酶II是一种松弛DNA中超螺旋以进行转录的酵素。阿霉素在破坏DNA复制链后稳定拓朴异构酶II复合物，防止DNA双螺旋释放，导致DNA复制过程停止。[12]它也可能增加醌型自由基的生成，而增强其细胞毒性。[16]

分子的平面芳香发色团部分插入DNA的两个碱基对之间，而六元道诺胺糖位于小沟中，并与紧邻插入位点的侧翼碱基对相互作用，这已由几种晶体结构证实。[39][42]

透过嵌入，阿霉素还可诱导组织蛋白从转录活性染色质中驱逐。[43][44]结果是在接触阿霉素的癌细胞中，DNA发生损伤反应、表观基因组和转录组失调。[43]

历史

 
可萃取红霉素的细菌最初是在这座蒙特城堡附近的土壤中取得。
参见：蒽环类药物 § 历史、道诺霉素 § 历史和癌症化疗史（英语：History of cancer chemotherophy）

一间名为Farmitalia（英语：Farmitalia）的意大利制药公司在1950年代开始进行系统性由土壤微生物中分离抗癌化合物，并从位于该国普利亚大区一座建于13世纪的城堡（蒙特城堡）周围地区的土壤中分离出一种样本 - 一种新的，能产生红色素的Streptomyces peucetius菌株，并从这种细菌产生一种抗生素，对治疗鼠类肿瘤具有活性。大约在同一时间另有一群法国研究人员也发现相同的化合物，两个团队因此将这种化合物命名为道诺霉素，命名方式是使用两组字组成 - Dauni（一个于古罗马时期居住在发现微生物当地的道尼人之名），与rubis（法语，红宝石之义，用以描述霉素的颜色）。[45][46][47]对此药物的临床试验于20世纪60年代开始，而发现其在治疗急性白血病和淋巴瘤方面能发挥作用。

然而到1967年，人们开始认识到此药物可能会产生致命的心脏毒性。[48]因此应只在医院中施用此种药物，且由有经验的化疗医师执行。患者于施用之前必须进行测试，包括心电图及心脏超声波，以确定其心脏能够承受。[49]

Farmitalia公司的研究人员很快就发现将化合物结构进行微小变化可改变生物活性。使用N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸酯对链霉菌菌株进行突变，新的菌株产生一种不同的红色抗生素。他们以亚得里亚海之名将这种新化合物命名为Adriamycin，后来为符合既定的命名惯例而将名称改为doxorubicin（即阿霉素）。[33]阿霉素对小鼠肿瘤，特别是固态肿瘤的活性比道诺霉素好。阿霉素也显示出较高的治疗指数，但心脏毒性仍然存在。[50]

阿霉素和道诺霉素可被认为是蒽环类药物的原型化合物。随后的研究工作催生出许多其他蒽环类抗生素或类似物，目前已知的阿霉素类似物超过2,000种。到1991年，其中553种已经由美国国家癌症研究所 (NCI) 的筛检计划进行过评估。 [45]于2016年，其中一种 - GPX-150被FDA授予孤儿药的资格。[51]

社会与文化

法律地位

欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human Use） (CHMP) 于2022年3月24日采纳正面意见，建议授予用于治疗转移性乳癌、晚期卵巢癌、进行性多发性骨髓瘤和艾滋病相关的卡波西肉瘤的药品 - Zolsketil （一种聚乙二醇修饰脂质体）的销售授权。[52]该药品的申请者是英国Accord Healthcare S.L.U制药。[52]Zolsketil是阿霉素的混合药物，[52]它含有与阿霉素相同的活性物质。[52]Zolsketi于2022年5月在欧盟获准用于医疗用途。[3][53]

CHMP于2022年7月21日采纳正面意见，建议授予医药产品Celdoxome（一种聚乙二醇修饰脂质体）销售授权，用于治疗转移性乳癌、晚期卵巢癌、进行性多发性骨髓瘤和艾滋病相关的卡波西肉瘤。.[54]该药品的申请者是德国YES Pharmaceutical Development Services GmbH制药。[54]阿霉素于1979年10月24日即获得欧盟批准。[54]Celdoxome聚乙二醇修饰脂质体含有与阿霉素相同的活性物质， [54]于2022年9月在欧盟获准用于医疗用途。[4]

名称

此药物也被称为hydroxydaunorubicin及hydroxydaunomycin（两名皆为羟基道诺霉素之义）。[55]

它以几种不同的商品名称与市面销售，如Adriamycin PFS、Adriamycin RDF或Rubex。[9]

配方

因阿霉素有光敏性，所以容器通常会用铝袋和/或棕色蜡纸覆盖，以防止光线对其造成影响。[9]阿霉素也有脂质体包覆的形式，如Doxil（经聚乙二醇修饰）、Myocet liposomal（未经聚乙二醇修饰）和Caelyx（经聚乙二醇修饰）。[1]

由Sun Pharma Global FZE制药（印度太阳制药的子公司） 生产的Doxil（商品名）于2013年获得FDA核准，是首次获得核准的通用名药物。[56][57]

研究

使用雷帕霉素和阿霉素的联合治疗实验已显示出其对小鼠蛋白激酶B阳性淋巴瘤具有疗效，为未来临床应用带来希望。[58]

此外，借助奈米多孔光学天线释放光活化阿霉素对MCF-7乳癌细胞具显著的作用。 [59]于2006年所做的动物研究，将鼠单克隆抗体与阿霉素星偶联，创造出一种免疫偶联物（英语：immunoconjugate），能将注射入小鼠体内的HIV-1清除。[60][61]

抗疟活性

有些证据显示阿霉素和类似化合物具有抗疟活性。 科学家于2009年发现一种与阿霉素结构相似的化合物可抑制恶性疟原虫所具的特有血浆蛋白酶II。[62]葛兰素史克制药后来在一组抑制寄生虫生长的化合物中发现含有阿霉素。[63]

萤光

阿霉素具有萤光性，而通常被用来表征阿霉素浓度，并开启使用该分子作为个人化药物（英语：Personized medicine）治疗诊断剂的可能性。然而也存在很大的局限性，因为已知阿霉素的萤光光谱取决于多种因素，包括环境pH值、溶剂介电常数等。阿霉素萤光与癌细胞DNA结合而被抑制，以及会受到胶束封装屏蔽。而在高浓度下会自行降低亮度。相反的是它与组蛋白结合后，萤光会增强。[64][65]

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外部链接

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