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替加環素

替加環素（英語：Tigecycline，亦稱丁甘米諾環素，商品名：老虎黴素，研發代號為GAR-936[2]）是一種靜脈給藥的廣效性甘氨醯環肽類抗生素，屬於第三代四環素類抗生素。[3][4]它主要針對耐藥細菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐藥性鮑曼不動桿菌、喹諾酮類耐藥大腸桿菌（QREC）等而被開發。作為第三代四環素類抗生素，其結構修飾擴展了其抗菌譜，除假單胞菌屬（如銅綠假單胞菌）及變形桿菌屬對其不敏感外，多數菌屬對其敏感。該藥最初由輝瑞公司以商品名泰閣（Tygacil）上市銷售。它獲得了美國食品和藥品監督管理局的快速批准，並於2005年6月17日上市。[3][4]

替加環素
臨床資料
讀音/ˌtaɪɡəˈsaɪkliːn/
商品名（英語：Drug nomenclature）老虎黴素（Tygacil，輝瑞製藥）
澤坦（豪森製藥）
AHFS/Drugs.comMonograph
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: D
給藥途徑IV only
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率71–89%
藥物代謝Not metabolized
生物半衰期42.4 hours
排泄途徑59% 經膽汁由糞便排泄, 33% 腎排泄
識別資訊
  • N-[(5aR,6aS,7S,9Z,10aS)-9-(amino-hydroxy-methylidene)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10a,12-trihydroxy-8,10,11-trioxo-5a,6,6a,7-tetrahydro-5H-tetracen-2-yl]-2-(tert-butylamino) acetamide[1]
CAS號220620-09-7  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.211.439 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C29H39N5O8
摩爾質量585.65 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CC(C)(C)NCC(=O)Nc1cc(c2C[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(\O)=C(\C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(/O)=C3/C(=O)c2c1O)N(C)C
  • InChI=1S/C29H39N5O8/c1-28(2,3)31-11-17(35)32-15-10-16(33(4)5)13-8-12-9-14-21(34(6)7)24(38)20(27(30)41)26(40)29(14,42)25(39)18(12)23(37)19(13)22(15)36/h10,12,14,21,31,36,38-39,42H,8-9,11H2,1-7H3,(H2,30,41)(H,32,35)/t12-,14-,21-,29-/m0/s1 checkY
  • Key:FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N checkY

臨床應用

替加環素以靜脈注射給藥，用於治療複雜的皮膚和結構感染、複雜的腹腔內感染和社區獲得性細菌性肺炎，其抗菌譜涵蓋MRSA、VRE、青黴素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）和大部分革蘭氏陰性菌：

  • 替加環素作為備選用藥可以治療以下細菌引起的複雜皮膚、腹腔和結構感染：喹諾酮類耐藥大腸桿菌（QREC），耐萬古黴素腸球菌（VRE），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），無乳鏈球菌，鏈球菌，化膿性鏈球菌，陰溝腸桿菌，肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等。[5]
  • 替加環素作為備選用藥可用於治療由以下細菌引起且其他藥物治療無效的社區獲得性細菌性肺炎：青黴素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP），不產生β-內醯胺酶的嗜肺軍團菌和流感嗜血桿菌。

歐洲臨床微生物學和感染學會建議將替加環素作為治療複雜或難治性艱難梭菌感染的潛在備選藥物。[6]

替加環素還可用於體弱的患者，如免疫功能低下的患者或癌症患者。[6] 2011年有研究表明替加環素可能對急性髓性白血病有一定療效。[7]

給藥方式與劑量控制

通過每12小時緩慢靜脈輸注（30至60分鐘）給予替加環素。肝功能受損的人需要給予較低的劑量。腎功能受損的患者無需調整。它未被許可用於兒童。[5]

患有輕度至中度肝臟問題的人需要進行劑量調整。對患有嚴重肝臟問題的患者，應減少劑量並密切監測。[5]

腎功能不良或血液透析患者不需要變化劑量。[5]

藥理學

替加環素的第III期試驗顯示，其治療複雜皮膚與皮膚結構感染的臨床效果至少與靜脈注射萬古黴素和氨曲南的給藥方案等效，而其治療複雜的腹腔內感染的臨床效果則與靜脈注射亞胺培南和西拉司坦的給藥方案相似。[8] 替加環素對許多革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有活性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、嗜麥芽寡養單胞菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌（MIC值報告為2μg/mL）和鮑曼不動桿菌的多重耐藥菌株。與其他四環素類抗生素一樣，替加環素對立克次體、衣原體、支原體、螺旋體均有效，但它對假單胞菌屬及變形桿菌屬細菌沒有抗菌活性。

作用機制

替加環素為廣效性抗生素，同時也是蛋白質合成抑制劑。與四環素類抗生素相似，它通過與細菌的30S核糖體亞基結合併阻斷氨醯基-tRNA與核糖體的A位點的相互作用而表現出抑菌活性。[9] 此外，替加環素已顯示出對肺炎鏈球菌和嗜肺軍團菌分離株具有殺菌活性。[10]

替加環素為第三代四環素類抗生素，具有與米諾環素相似的結構，含有甘氨醯胺結構，故其屬於甘氨醯環肽類抗生素。與米諾環素相比，替加環素在D環9-位連接有N，N-二甲基甘氨醯胺（DMG），[11]該結構使得替加環素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的抗菌活性相比米諾環素有所增加。

抗菌活性

替加環素對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均有一定的效果，包括一些重要的多重抗藥性細菌。以下表示替加環素對一些醫學上重要的細菌病原體的最低抑菌濃度（MIC)。

  • 大腸桿菌：0.015μg/mL-4μg/mL
  • 肺炎克雷伯菌：0.06μg/mL-16μg/mL
  • 耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）：0.03μg/mL-2μg/mL[12]

替加環素對大多數假單胞菌屬菌株效果較差。[13]

耐藥性

與其他四環素類抗生素類似，腸桿菌科（如大腸桿菌）對替加環素的耐藥性通常由耐藥基因編碼的膜蛋白將藥物主動排除所導致的，例如RND型外排泵 AcrAB蛋白。一些細菌（如假單胞菌屬），通過這種外排泵的持續過度表達，對替加環素具有天然耐藥性。另外，一些腸桿菌科細菌可通過核糖體基因的突變（如rpsJ ）所產生的核糖體保護蛋白來對替加環素產生耐藥性。[14]

副作用

作為四環素衍生物，替加環素表現出與其他四環素類抗生素相似的副作用。胃腸道反應是最常見的副作用，[6][15] 例如輕度或中度的噁心（26％）和嘔吐（18％），通常在治療的前兩天發生。[10]罕見的不良反應（<2％）包括：注射部位腫脹、疼痛和刺激；厭食；黃疸；肝功能障礙；瘙癢；急性胰腺炎和凝血酶原時間增加。[10]

禁忌症

與其它四環素類抗生素相似，對四環素類抗生素過敏的個體以及孕婦和兒童服用替加環素時，需要採取預防措施。已有研究發現懷孕期間給藥會引起胎兒傷害，故其妊娠分級為D [5]。在大鼠或兔子中，替加環素可穿過胎盤屏障並在胎兒組織中發現，且其與較低的出生體重和較慢的骨組織骨化相關，故除非獲益大於風險，否則應儘量避免使用替加環素。[10] 此外，與其他四環素類抗生素類似，童年時期使用替加環素會導致牙齒黃染（即四環素牙），除非必要，否則不應使用。

另外有臨床病例報告替加環素能誘導囊性纖維化患者產生急性胰腺炎，故此類患者應避免使用替加環素。[16]

近期[何時？]臨床試驗表明當替加環素用於治療醫院獲得性肺炎（特別是呼吸機相關性肺炎）、皮膚和組織複雜感染、腹腔感染、糖尿病足感染時會導致患者死亡率增加。[10] 該差異無統計學意義，但還是促使FDA發出黑框警告。[17]

黑框警告

2010年9月，FDA發布了一項關於替加環素的黑框警告，內容為與其他適當治療相比，使用替加環素治療的死亡風險增加。[10][18] 由於服用該藥物的個體總死亡率增加（原因未知），替加環素保留作為備選藥物用於治療不適合使用其他藥物的情況。[5] 在此之後FDA對藥物黑框警告部分進行了更新，增加了在特定適應症中有關死亡風險增加的信息（在醫院獲得性肺炎，尤其是呼吸機相關性肺炎治療的患者中最明顯）。

藥物相互作用

已發現替加環素與其他藥物具有相互作用，例如：

  • 華法林：由於替加環素和華法林都與血清或血漿蛋白結合，因此存在競爭血漿蛋白的可能性，從而可能導致其中一種藥物表觀分布容積發生變化。雖然不需要調整劑量，但如果同時給予，應監測INR和凝血酶原時間。[19]
  • 口服避孕藥：四環素類抗生素可導致口服避孕藥的濃度水平降低。[10]

藥代動力學

替加環素通過葡萄糖醛酸化代謝成葡糖苷酸結合物和N-乙醯基-9-氨基米諾環素代謝物，[20]其消除半衰期為36小時。59%的原形藥物經膽汁由糞便排泄，22%由尿液排出，故嚴重肝功能損害患者需要調整劑量，[10]腎功能不全者則無需調整用藥劑量。

其他名稱

  • 老虎黴素（輝瑞製藥）
  • 澤坦（江蘇豪森製藥）
  • Tigeplug（印度Biocon銷售）
  • Tigilyn（由緬甸Real Value therapy pharmaceuticals公司銷售，Lyka製造）

參考文獻

  1. ^ EP2181330. European Patent Office. [29 September 2017]. （原始內容存檔於2020-08-09）. 
  2. ^ Comparative in vitro activities of tigecycline (GAR-936) and other antimicrobial agents against Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother. 2002, 50 (5): 758–59. PMID 12407139. doi:10.1093/jac/dkf196. 
  3. ^ 3.0 3.1 Tigecycline: first of a new class of antimicrobial agents.. Pharmacotherapy. 2006, 26 (8): 1099–110. PMID 16863487. doi:10.1592/phco.26.8.1099. 
  4. ^ 4.0 4.1 Kasbekar N. Tigecycline: a new glycylcycline antimicrobial agent.. Am J Health Syst Pharm. 2006, 63 (13): 1235–43. PMID 16790575. doi:10.2146/ajhp050487. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 TYGACIL U.S. Physician Prescribing Information. Pfizer. [2015-10-31]. （原始內容存檔於2018-02-04）. 
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