組合化學
組合化學是一種在短時間內，以有限的反應步驟，同步合成大量具有相同結構母核化合物的技術。組合化學興起於1990年代，是在固相多肽合成技術的基礎上發展而成的，在藥物先導化合物的發現和優化、免疫學研究、新材料開發等領域有著廣泛的應用。在1990年代後期，組合化學曾經風靡一時，甚至有學者認為，有了組合化學方法，人類可以窮盡所有可能的化合物，並從中獲得所有能夠成為藥物的分子，耗時耗力有目標的藥物設計方法將成為歷史。但是進入2000年後，人們漸漸意識到，依靠組合化學方法也不可能窮盡所有化合物，組合化學方法逐漸與合理藥物設計相結合，成為現代藥物研究的重要方法之一。
發展歷史
組合化學是在固相多肽合成技術基礎上發展形成的，在短短十數年的歷史中，組合化學發生了迅速的發展，逐漸脫離了多肽體系和固相合成技術，發展出了空間定位的組合合成、液相組合合成乃至虛擬組合化學等技術。
固相多肽合成技術
固相多肽合成技術是1960年代出現的一種合成技術，這種技術將多肽的合成操作模塊化，並且將化學反應從純液相條件移植到固相體系中。
在固相多肽合成中，具有活化末端的固相樹脂球是合成操作的核心，攜有保護基團的胺基酸作為反應物與樹脂球的活化末端發生反應，隨後經過簡單的過濾和洗滌操作，將多餘的反應物和溶劑去除；之後用化學或者物理手段脫去胺基酸末端保護，將樹脂珠與另一種胺基酸試劑進行反應，如此往復，最終用化學手段將合成完成的多肽從樹脂上剝落，便可以獲得所需序列的多肽。
固相多肽合成技術將傳統的化學反應模塊化，並簡化了分離純化產物的工作，是多肽合成技術的重大突破，最早提出這一技術的羅伯特·布魯斯·梅里菲爾德因為這一技術獲得1984年的諾貝爾化學獎
固相組合合成技術
組合化學的目標是用有限的反應步驟合成極大量的化合物，固相多肽合成技術的模塊化操作使得這個目標能夠很容易的實現。
1985年，Houghten發明了同時合成多種多肽的方法。他將樹脂珠分裝在滲透性良好的「茶包」中，同時開啟若干個反應容器，每個容器中含有不同的胺基酸試劑，每完成一個胺基酸殘基的合成操作後，便會將茶包移動至其他反應容器，反應最終結束後，只需根據茶包移動的記錄就能獲悉合成的是何種多肽。
1988年，Furka提出了混合裂分法，這種方法將固相多肽合成技術擴展至多肽合成以外的領域，並且通過樹脂珠在各反應回合後的混合與裂分，用最少的合成步驟，窮盡所有可能的合成產物。混合裂分法迅速為藥物化學家所接受，它的出現標誌著組合化學的誕生。
在混合裂分法之後，Geysen又開發了在多孔板上進行的組合合成，這種方法將傳統的固相載體由樹脂珠改變為位置固定並與96孔板結構互補的樹脂柱，進行反應時，在96孔板的不同孔槽中注入不同種類的胺基酸試劑，根據需要合成大量化合物。這種組合合成方法以多孔板的位置編碼化合物結構，解決了混合裂分法組合合成表徵化合物結構的困難。
在多孔板上進行的組合合成的基礎上，Affymax又開發了薄板上的光定向平行合成，這種組合化學方法使用光敏感的保護基團處理薄板和胺基酸試劑，通過光照可以使試劑獲得反應活性，利用類似製造超大規模集成電路的光刻蝕技術，分步用雷射照射薄板的不同位置，將薄板載體上相應坐標的基團活化進行反應。應用這種方法可以在一塊薄板上合成大量化合物，並根據化合物在薄板上的坐標讀出化合物的結構。
液相組合合成技術
隨著組合化學的廣泛應用，人們越來越感到固相組合化學方法的種種不足，比如能夠應用於固相組合合成的化學反應非常有限，進行固相組合合成的試劑必須經過專門處理，固相組合合成的產物結構難以用傳統的核磁共振、質譜、紅外光譜等手段表徵等。液相組合合成技術就是針對固相組合合成的弱點而產生的組合合成技術。
1994年，Glaxo公司的一組研究人員開發了索引組合化學庫技術，這種技術將組合合成從固相轉移到了液相，其合成產物是若干組混合物，組合合成的若干種產物會依照其合成過程分布在不同的混合物組中，通過對混合物進行活性測定，便可以獲悉活性化合物的結構。
重要技術
組合化學是完全不同於傳統化學合成的技術，因此組合化學有很多獨有的技術。
結構表徵技術
組合化學以同時合成大量不同的化學結構為特色，因而結構表徵對於組合化學來講尤為重要。常見的結構表徵技術有，迭代合成法、空間定位法、編碼法、固相波譜解析等
迭代合成法是最原始的組合化學結構表徵技術，應用於混合裂分合成。在混合裂分合成完成後，試驗者可以根據反應器的編號對應出最後一步反應的結構，則可以確定活性最優的分子的部分結構，在此基礎上，重新進行組合合成，可以一步一步追溯出活性最高的分子的組合合成路線，從而獲悉整個分子的結構。
空間定位法是應用於固相組合合成的結構表徵技術，在多針板上或者活化的薄層載體上，不同的坐標即代表了不同的產物分子結構，根據活性測定的結果，可以直接定位出目標分子的結構。
編碼法是對組合合成過程進行編碼以記錄合成路線的方法，編碼的方法有很多，可以利用生化、化學乃至物理的技術進行編碼。早期的編碼法用多肽作為編碼分子，不同的胺基酸對應不同的組合化學構建塊，進行組合合成的同時，在同一個樹脂珠上還在進行多肽合成，獲得活性最高的化合物後，用化學方法將多肽從樹脂珠上切割下來，鑑定其序列，則可以獲悉目標分子的結構；還有利用色譜技術進行編碼的，在進行組合合成的同時，試驗者根據編碼規則在樹脂珠上掛載某些色譜行為穩定的分子，最後以化學手段將這些編碼分子切割下來，進行高效液相色譜分析，獲得合成路線編碼；此外還有射頻編碼的技術，即在進行組合合成的樹脂珠中埋藏存儲介質，在反應的同時用射頻磁場作用於存儲介質，記錄反應過程，最後只需要讀取存貯介質中的信息便可以了解目標分子的結構。
固相波譜解析是將傳統的有機波譜解析技術應用於固相合成載體的技術，早在組合化學發展之前，樹脂珠上的紅外光譜等技術就已經發展，組合化學的出現則更促進了此類技術的發展，目前，固相的紅外光譜、核磁共振、質譜等技術都已經比較成熟，能夠對組合合成產物進行相對理想的結構解析。
載體材料
組合化學不同於傳統的有機合成化學，其大量反應是在固相載體上進行的，因此固相載體材料在組合化學中扮演了非常重要的角色，一個好的固相載體，應該在反應溶劑中穩定，不發生溶解和反應；同時要求載體容易溶脹；另外載體材料的分子結構上應該有一些連結基團，能夠掛載反應物。
常見的組合化學載體材料有：交聯聚苯乙烯、聚醯氨樹脂、可控孔度玻璃、TentaGel樹脂、多孔聚乙烯樹脂、光活化玻璃、紙等。
合成反應
組合化學存在一些特殊要求，由此科學家們也針對組合化學的要求開發出了一些具有特殊性質的化學反應。這些化學反應通常都有如下的特徵：反應產率高，副反應少；溶劑體系簡單，多為水相或醇相反應；能夠跨液相和固相發生反應；能夠進行一釜反應，即若干種反應物同時在一個反應器中進行反應，並獲得理想的產物。
Ugi反應、Mitsunobu偶聯反應、Suzuki反應、環加成反應等都是在組合化學中常見的反應。
應用
組合化學技術的特色在於可以用很有限的步驟在短時間內合成大量不同的化合物，這使得組合化學在對分子多樣性有較高要求的研究領域獲得了非常廣泛的應用。其應用主要集中在免疫學研究、新藥開發、新材料開發等領域。
免疫學研究是組合化學最初的應用領域。免疫學家為了詳細地知悉具有抗原性的多肽結構，常常將一個具有抗原性的蛋白序列中所有可能分割出來的多肽序列分別合成，進行免疫活性測試，組合化學為多肽序列合成提供了極大的便利。
新藥研究是組合化學新的和更有前景的應用領域，包括輝瑞、羅氏等在內的大型藥物生產企業，從1990年代開始都建立了組合化學研究機構，進行化合物庫的製備。
新材料研究也是組合化學應用的領域，但是新材料開發常常需要製備較大量化合物才能測定材料的性能，這一點與組合化學產生了一定的矛盾，局限了組合化學在這一領域的應用。
發展方向
組合化學是一個非常活躍的研究領域，新技術和新方法層出不窮。
受體垂釣
受體垂釣是在液相組合合成的基礎上發展的組合化學新技術。合成產物的分離、活性測定和結構表徵一直是困擾液相組合合成技術的一個難題，受體垂釣則巧妙地迴避了這一問題，在液相組合合成的反應器中，投入目標受體，一旦在反應器中生成了能夠與受體結合的分子，便會與受體結合，反應充分後，只需要取出結合了抑制劑的受體，並對這些抑制劑進行分離和結構表徵即可。這種方法將合成、活性測定、分離和結構表徵三個步驟巧妙地整合在一起，解決了困擾液相組合合成的難題。但是受體垂釣技術還面臨很多難題，由於受體多為蛋白，對反應條件要求苛刻，因而絕大多數反應不能應用這種技術。
虛擬組合化學
虛擬組合化學是組合化學技術與計算機輔助藥物設計方法相結合的產物，這種方法將構建組合化學庫的工作從實驗室移植到計算機上完成，通過計算機的模擬，在短時間內迅速建立擁有成千上萬個化合物的虛擬庫，並通過一些算法表徵分子結構並優化化合物庫，儘可能合理地減少庫中化合物的數量，之後再有針對性地合成優化後的化合物庫。由於優化了化合物庫，虛擬組合化學方法極大的削減了傳統組合化學的研究成本。隨著計算化學的發展，虛擬組合化學還在不斷改進，並與其他計算機輔助藥物設計方法結合，成為新藥開發中非常重要和有效的方法。
參見
參考文獻
- 新藥發現開發技術平台，2007年版．高等教育出版社．ISBN 978-7-04-022039-1．
- 徐萍．組合化學講義．2002年．北京大學藥學院講義．
- Nicholas K.等，許家喜等譯．組合化學．1999年．北京大學出版社．ISBN 7-301-04173-X/O0447．