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莫能菌素

莫能菌素（英語：Monensin）是一種從肉桂地鏈黴菌（Streptomyces cinnamonensis）中提取到的一種聚醚抗生素[2][3]，商品名瘤胃素[4]。市售為其鈉鹽製劑，主要用於治療反芻動物的球蟲病[3][5]。

莫能菌素A
IUPAC名
(2S,3R,4S)-4-[(2S,5R,7S,8R,9S)-2(2S,2′R,3′S,5R,5′R)-2-Ethyl-5′-[(2S,3S,5R,6R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3′-methyl[2,2′-bioxolan]-5-yl9-hydroxy-2,8-dimethyl-1,6-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-3-methoxy-2-methylpentanoic acid
別名 瘤胃素，莫能黴素，莫能菌酸
識別
CAS號 17090-79-8  checkY
PubChem 441145
ChemSpider 389937
SMILES
 
  • O=C(O)[C@@H](C)[C@H](OC)[C@H](C)[C@H]5O[C@]1(O[C@@](C)(CC1)[C@@H]2O[C@@](CC)(CC2)[C@@H]4O[C@@H]([C@H]3O[C@@](O)(CO)[C@@H](C[C@@H]3C)C)C[C@@H]4C)C[C@H](O)[C@H]5C
InChI
 
  • 1/C36H62O11/c1-10-34(31-20(3)16-26(43-31)28-19(2)15-21(4)36(41,18-37)46-28)12-11-27(44-34)33(8)13-14-35(47-33)17-25(38)22(5)30(45-35)23(6)29(42-9)24(7)32(39)40/h19-31,37-38,41H,10-18H2,1-9H3,(H,39,40)/t19-,20-,21+,22+,23-,24-,25-,26+,27+,28-,29+,30-,31+,33-,34-,35+,36-/m0/s1
InChIKey GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYBF
ChEBI 27617
KEGG D08228
性質
化學式 C36H62O11
莫耳質量 670.871 g·mol⁻¹
外觀 白色晶體
熔點 104 °C（377 K）
溶解性（水） 3x10−6 g/dm3 (20 °C)
溶解性 溶於乙醇, 丙酮, 乙醚和苯等有機溶劑
藥理學
ATCvet代碼 QA16QA06（QA16），QP51BB03
藥品分級
相關物質
相關化學品 莫能菌素A甲酯
若非註明，所有資料均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

莫能菌素是重要的獸用抗球蟲藥，其銷量占現今全球畜禽抗球蟲藥市場的80%。此外，莫能菌素還有提高反芻動物的營養物質利用率等效果，因此又被作為一種促生長飼料添加劑來使用，特別是其分子中的冠醚結構使得其可作為離子載體型營養調控劑[6][4]。

歷史

1967年，莫能菌素首次從肉桂地鏈黴菌的發酵液中提取得到。隨後發現莫能菌素有莫能菌素A和B兩種主要成分，然而只有莫能菌素A起主要活性作用[7][6]。

1971年，美國FDA批准莫能菌素用於治療雞的球蟲感染，並同年由美國禮來公司實現莫能菌素最早的工業生產[8]。隨後研究發現莫能菌素對於防治羊、牛、兔等家畜的球蟲病也有良好效果，並有降低牛、羊等反芻動物日進食量，提高飼料的利用率和增重速度的作用。因此美國在1976年、日本在1977年分別批准莫能菌素作為飼料添加劑使用[4]。

1979年，岸義人等人報道了莫能菌素的全合成[9]。

1985年，莫能菌素在中國大陸獲批。截止至2006年，全球已經有40多個國家將莫能菌素用作肉牛、肉羊的增重劑和豬的生長促進劑[4]。

應用

在畜牧業中，莫能菌素對雞毒害、柔嫩、堆型、波氏、巨型、變位等艾美爾球蟲[2]以及革蘭氏陽性菌有抑制效果，對革蘭氏陰性菌效果較弱。因此被用於防治球蟲病，增加牛羊的飼料利用率和產肉量，以及預防反芻動物的腹脹以及乳酸中毒[10][11]。

在電化學中，莫能菌素以及其甲酯和癸酯可用於製備離子選擇性電極（英語：Ion-selective electrode）[12][13][14]。

在生物學中， 莫能菌素被廣泛用於破壞動植物細胞內高基氏體的轉運活動[15][16][17]。

性質

莫能菌素純品為白色或類白色結晶粉末，並帶有些許特殊臭味，易溶於甲醇、乙醇、氯仿等有機溶劑，但幾乎不溶於水。莫能菌素在酸性條件中容易分解，鹼性條件下穩定，乾燥結晶可長期穩定保存[4]。其受熱容易分解釋放出酸性刺激煙霧[18]。

莫能菌素結構中含有多個醚鍵，使得其和冠醚性質類似，為一價離子選擇性離子載體。其可與 Li+、Na+、K+、Rb+、Ag+和Tl+等一價離子結合形成絡合物[19][20] ，這些絡合物的外圍主要由非極性烷基組成，這使其在非極性溶劑中具有很高溶解度。在生物系統中，這些複合物可自由溶解在生物膜的脂質成分中，攜帶離子穿過或擴散至膜內外[21]。

作用機制

 
莫能菌素A與Na+形成的絡合物結構

莫能菌素以及其酯類衍生物展現出抗菌、抗原蟲、阻斷細胞內蛋白質轉運等生物活性主要是基於其金屬離子載體性質來實現[21]。

莫能菌素利用其離子載體性質攜帶陽離子沿生物膜擴散，並起到Na+/H+反向轉運蛋白[22]的作用改變細胞內Na+、K+離子的濃度，影響膜兩側細胞生理機能，從而產生一系列細胞毒性效應。也正是因為革蘭氏陰性菌和陽性菌膜結構的不同，莫能菌素僅對革蘭氏陽性菌有效。在反芻動物瘤胃中存在的微生物中，革蘭氏陽性菌包括一些會產生氫氣、氨氣、乳酸、乙酸和甲烷的細菌；革蘭氏陰性菌產生丙酸和琥珀酸。因此，莫能菌素能減少陽性菌降解飼料中的蛋白質產生的氨、乳酸、乙酸、甲烷等物質，從而提高飼料利用率，並防止產氣和乳酸中毒[10][11]。

這種離子交換導致細胞內諸如反面高基膜囊、溶體以及一些核內體等酸性區域被中和和破壞，並引起高基氏體膜H+流出，滲透性改變，發生吸水膨脹，從而干擾蛋白質的轉運。在動植物細胞中，這種作用非常迅速，僅2-5分鐘即可發生[21]。

毒性

莫能菌素對哺乳動物細胞普遍有一定毒性。這在馬身上尤其明顯，半數致死量為1–3 mg/kg，遠低於其他反芻動物[23]。馬常見中毒症狀有橫紋肌中粒線體空泡化或腫脹，心肌細胞變性和空泡化，以及有內臟病理性損傷等[21]。比如2014年，美國佛羅里達州就發生了一起由莫能菌素中毒導致的馬匹死亡案件[24] 。

參考文獻

  1. ^ Health product highlights 2021: Annexes of products approved in 2021. Health Canada. 2022-08-03 [2024-03-25]. （原始內容存檔於2024-03-25） （英語）. 
  2. ^ 2.0 2.1 孔繁瑤，蔡寶祥 (編). 兽医大辞典. 北京: 中國農業出版社. 1999 （中文（中國大陸））. 
  3. ^ 3.0 3.1 Daniel Łowicki，Adam Huczyński. Structure and Antimicrobial Properties of Monensin A and Its Derivatives: Summary of the Achievements. BioMed Research International. 2013, 2013: 1–14. PMC 3586448  . PMID 23509771. doi:10.1155/2013/742149   （英語）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 朱俊紅，劉興能，吳學紅，等. 莫能菌素在反刍动物应用中的研究进展. 家畜生態學報. 2022, 43 (4): 8–13. doi:10.3969/j.issn.1673-1182.2022.04.002 （中文（中國大陸））. 
  5. ^ Butaye P, Devriese L A, Haesebrouck F. Antimicrobial Growth Promoters Used in Animal Feed: Effects of Less Well Known Antibiotics on Gram-Positive Bacteria. Clinical Microbiology Reviews. 2003, 16 (2): 175–188. PMC 153145  . PMID 12692092. doi:10.1128/CMR.16.2.175-188.2003 （英語）. 
  6. ^ 6.0 6.1 李欣穎, 張善飛, 劉旻煒, 等. 高产莫能菌素肉桂地链霉菌的透明颤菌vgb基因异源表达. 食品與發酵工業. 2024, 50 (10): 1–9. doi:10.13995/j.cnki.11-1802/ts.037949 （中文（中國大陸））. 
  7. ^ Gorman, M. Monensin, a new biologically active compound. V. Compounds related to monensins.. Antimicrob Agents Chemother. 1968, 1976 (7): 363–368 [2024-08-06]. （原始內容存檔於2024-08-06） （英語）. 
  8. ^ 郭建勇，郝秀寶，曾小杏. 莫能菌素颗粒生产工艺研究. 畜牧獸醫科學（電子版）. 2017, 7: 4-5. doi:10.3969/j.issn.2096-3637.2017.07.004 （中文（中國大陸））. 
  9. ^ Nicolaou, K. C.; E. J. Sorensen. Classics in Total Synthesis . Weinheim, Germany: VCH. 1996: 185–187. ISBN 3-527-29284-5 （英語）. 
  10. ^ 10.0 10.1 Matsuoka T, Novilla M N, Thomson T D; et al. Review of monensin toxicosis in horses. Journal of Equine Veterinary Science. 1996, 16: 8–15. doi:10.1016/S0737-0806(96)80059-1 （英語）. 
  11. ^ 11.0 11.1 黃才斌，陳笑寒，鍾華配，等. 莫能菌素在牛生产上的应用及其替代品研究进展. 今日畜牧獸醫. 2022, 38 (12): 68-69+79. doi:10.3969/j.issn.1673-4092.2022.12.030 （中文（中國大陸））. 
  12. ^ Tohda K, Suzuki K, Kosuge K; et al. A sodium ion selective electrode based on a highly lipophilic monensin derivative and its application to the measurement of sodium ion concentrations in serum. Analytical Sciences. 1990, 6 (2): 227–232. doi:10.2116/analsci.6.227   （英語）. 
  13. ^ Kim N, Park K, Park I; et al. Application of a taste evaluation system to the monitoring of Kimchi fermentation. Biosensors and Bioelectronics. 2005, 20 (11): 2283–2291. PMID 15797327. doi:10.1016/j.bios.2004.10.007 （英語）. 
  14. ^ Toko, K. Taste Sensor. Sensors and Actuators B: Chemical. 2000, 64 (1–3): 205–215. Bibcode:2000SeAcB..64..205T. doi:10.1016/S0925-4005(99)00508-0 （英語）. 
  15. ^ Griffiths G, Quinn P, Warren G. Dissection of the Golgi complex. I. Monensin inhibits the transport of viral membrane proteins from medial to trans Golgi cisternae in baby hamster kidney cells infected with Semliki Forest virus. The Journal of Cell Biology. March 1983, 96 (3): 835–850. ISSN 0021-9525. PMC 2112386  . PMID 6682112. doi:10.1083/jcb.96.3.835 （英語）. 
  16. ^ Kallen K J, Quinn P, Allan D. Monensin inhibits synthesis of plasma membrane sphingomyelin by blocking transport of ceramide through the Golgi: evidence for two sites of sphingomyelin synthesis in BHK cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. 1993-02-24, 1166 (2–3): 305–308. ISSN 0006-3002. PMID 8443249. doi:10.1016/0005-2760(93)90111-l （英語）. 
  17. ^ Zhang G F, Driouich A, Staehelin L A. Monensin-induced redistribution of enzymes and products from Golgi stacks to swollen vesicles in plant cells. European Journal of Cell Biology. December 1996, 71 (4): 332–340. ISSN 0171-9335. PMID 8980903 （英語）. 
  18. ^ Lewis, R.J. Sr. (編). Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials 11th Edition. Hoboken, NJ.: Wiley. 2004: 2565 （英語）. 
  19. ^ Huczyński A, Ratajczak-Sitarz M, Katrusiak A; et al. Molecular structure of the 1:1 inclusion complex of Monensin A lithium salt with acetonitrile. Journal of Molecular Structure. 2007, 871 (1–3): 92–97. Bibcode:2007JMoSt.871...92H. doi:10.1016/j.molstruc.2006.07.046 （英語）. 
  20. ^ Pinkerton M, Steinrauf L K. Molecular structure of monovalent metal cation complexes of monensin. Journal of Molecular Biology. 1970, 49 (3): 533–546. PMID 5453344. doi:10.1016/0022-2836(70)90279-2 （英語）. 
  21. ^ 21.0 21.1 21.2 21.3 Huczyński, A.; Stefańska, J.; Przybylski, P.; Brzezinski, B.; Bartl, F. Synthesis and antimicrobial properties of Monensin A esters. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008, 18 (8): 2585–2589. PMID 18375122. doi:10.1016/j.bmcl.2008.03.038 （英語）. 
  22. ^ Huczyński, Adam; Jan Janczak; Daniel Łowicki; Bogumil Brzezinski. Monensin A acid complexes as a model of electrogenic transport of sodium cation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 2012, 1818 (9): 2108–2119. PMID 22564680. doi:10.1016/j.bbamem.2012.04.017   （英語）. 
  23. ^ İlksen B E, Agnieszka C, Małgorzata O. Ionophore Toxicity in Animals: A Review of Clinical and Molecular Aspects. International Journal of Molecular Science. 2023, 24 (2): 1696. PMID 36675211. doi:10.3390/ijms24021696 （英語）. 
  24. ^ Jennifer Kay. Tainted feed blamed for 4 horse deaths at Florida stable. 美聯社. 2014-12-16 [2024-08-06]. （原始內容存檔於2021-08-29） （英語）. 
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