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PD-1/PD-L1抑制劑

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PD-1/PD-L1抑制劑是一組用於治療癌症的免疫檢查點抑制劑（英語：Checkpoint inhibitor）。PD-1（英語：PD-1）和PD-L1都是存在於細胞表面的蛋白質。此類的免疫檢查點抑制劑正在成為幾種癌症的一線治療藥物。 [1]

顯微成像顯示PD-L1陽性肺腺癌 。

PD-1/PD-L1抑制劑能抑制程序性死亡配體-1（PD-L1）與其受體程序性死亡蛋白-1（PD-1）結合。這些細胞表面蛋白能抑制免疫系統，以限制免疫系統對其附著細胞的殺傷，進而預防自體免疫性疾病 。 [2]這種免疫檢查點抑制劑在妊娠期也能使用，[3]也可用於組織器官移植 [4]以及各類癌症 。 [5]

FDA批准的PD-1/PD-L1抑制劑
名稱 靶標 批准
納武利尤單抗 PD-1 2014
帕博利珠單抗 PD-1 2014
阿替利珠單抗 PD-L1 2016
阿維魯單抗 PD-L1 2017
度伐利尤單抗 PD-L1 2017
Cemiplimab PD-1 2018

歷史

通過阻斷PD-1和PD-L1來治療癌症的概念於2001年首次發表， [6]隨後各製藥公司開始嘗試開發PD-1/PD-L1抑制劑。第一次臨床試驗於2006年啟動，試驗藥物為納武利尤單抗 。截至2017年，已有超過20,000名患者進行了500多項涉及PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗， [7]到2017年底，一些PD-1/PD-L1抑制劑已被FDA批准用於治療九種癌症。 [8]

臨床應用

在癌症患者體中， 腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1之間的相互作用降低了T細胞功能信號，從而阻止免疫系統攻擊腫瘤細胞。 [9]阻斷PD-L1與PD-1之間的信號通路可以防止腫瘤細胞以這種方式逃避免疫系統， PD-1和PD-L1抑制劑能阻斷該信號通路。臨床應用的幾種PD-1/PD-L1抑制劑用於晚期黑色素瘤，非小細胞肺癌（英語：Non-small-cell lung carcinoma），腎細胞癌（英語：Renal cell carcinoma），膀胱癌和霍奇金淋巴瘤以及其他癌症的免疫治療。[5]

臨床研究表明，使用PD-1/PD-L1抑制劑的腫瘤免疫療法在多型腫瘤中能使患者的腫瘤縮小，並且與其他腫瘤免疫療法相比具有更低的毒性水平，具有持久的治療效果。 [5]然而，在部分病例中仍然出現了腫瘤細胞無應答和獲得性耐藥。[9]儘管如此，PD-1/PD-L1抑制劑被認為是未來治療多種癌症的最有希望的藥物之一。 [10]

並非所有患者都對PD-1/PD-L1抑制劑有反應。FDA已經批准了幾種測定腫瘤細胞表達PD-L1水平的臨床檢測方法，以預測腫瘤細胞對抑制劑的敏感性。[8]

PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA4抑制劑如伊匹單抗（Ipilimumab）密切相關。 PD-1和CTLA-4均在活化的T細胞上表達，但兩者表達在免疫應答的不同階段。 [7]

目前的臨床試驗正在評估PD-1/PD-L1與與阻斷LAG3 、B7-H3、KIR、OX40、PARP、CD27和ICOS等信號通路的其他分子靶向藥物的組合療效。 [7]

藥物

PD-1抑制劑

  • 帕博利珠單抗（項目代號為MK-3475，商品名Keytruda可瑞達）由默沙東開發，並於2014年首次獲得FDA批准用於治療黑色素瘤 。後來被NMPA批准用於轉移性非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。臨床結果顯示，腫瘤中具有較高非同義突變負荷的患者對治療反應更好，他們的客觀反應率和無進展生存率均顯示高於非同義突變負荷低的患者。 [11]
  • 納武利尤單抗（商品名Opdivo歐狄沃）由百時美施貴寶開發，並於2014年首次獲得FDA批准用於治療黑色素瘤。它後來被NMPA批准用於肺部鱗狀細胞癌、腎細胞癌和霍奇金淋巴瘤 。
  • Cemiplimab（Libtayo）由再生元製藥開發，並於2018年首次獲得FDA批准用於治療皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC，這些患者不適合治癒性手術或治療性放射治療。
  • 卡瑞利珠單抗（研發代號SHR1210，商品名艾瑞卡）是由江蘇恆瑞醫藥開發的抗PD-1單株抗體，在中國獲得NMPA批准用於治療復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤。 [12]
  • 信迪利單抗（研發代號IBI308，商品名達泊舒）是一種由蘇州信達製藥開發，禮來生產銷售的人源抗PD-1抗體，2018年被NMPA批准上市，適應症為復發或進展霍奇金淋巴瘤。目前正在針對非小細胞肺癌（ NSCLC ）的適應症進行Ⅲ期臨床試驗。[13]
  • 特瑞普利單抗（英語：Toripalimab）（研發代號JS 001，商品名拓益）由上海君實生物醫藥開發，是一種針對PD-1的人源化IgG4單株抗體，2018年被NMPA批准上市，目前正在進行其他適應症的臨床研究[14]
  • 替雷利珠單抗（英語：Tislelizumab）（研發代號BGB-A317，商品名百澤安）是由北京百濟神州開發的一種人源化IgG4抗PD-1單株抗體，近期將在中國上市，適應症為復發或進展霍奇金淋巴瘤。用於實體腫瘤和血液系統癌症的關鍵性Ⅲ期和Ⅱ期臨床試驗正在進行；[15]

截至2017年，有多種PD-1抑制劑正在開發中。 [7]Spartalizumab（研發代號PDR001）是一種PD-1抑制劑，由諾華開發，用於治療實體瘤和淋巴瘤，自2018年進入III期臨床試驗；[16][17][18]AMP-224和AMP-514，由葛蘭素史克研發。

PD-L1抑制劑

  • 阿替利珠單抗（Tecentriq）是由羅氏基因泰克開發的完全人源化IgG1（免疫球蛋白1）抗體。 2016年，FDA批准該藥用於尿路上皮癌和非小細胞肺癌。2019年，FDA批准使用於三陰性乳癌，為全球三陰性乳癌第一個免疫療法藥物。
  • 阿維魯單抗（Bavencio）是一種由默克雪蘭諾和輝瑞開發的完全人源化IgG1單株抗體。 該藥已獲FDA批准用於治療轉移性merkel細胞癌 ，同時它未能通過胃癌III期臨床試驗。 [19]
  • 度伐利尤單抗（Imfinzi）是一種由阿斯利康開發的完全人源化IgG1單株抗體。 Durvalumab經FDA批准用於治療化放療後尿路上皮癌和不可切除的非小細胞肺癌 。 [20]

目前有多種PD-L1抑制劑處於開發的實驗階段。KN035是由北京思路迪醫藥和江蘇康寧傑瑞生物製藥共同開發的目前唯一一種皮下給藥的PD-L1抗體，目前正在美國，中國和日本進行Ⅱ期臨床；[21]CK-301由美國Checkpoint Therapeutics開發；[22]AUNP12是一種29個單元的多肽，由Aurigene和法國Pierre Fabre聯合開發，是第一種胃腸道給藥的PD-1/PD-L1抑制劑，正在進行臨床試驗；[23]CA-170由Aurigene和Curis聯合開發，能拮抗PD-L1和VISTA，體外實驗表明該藥是有效的小分子抑制劑。該化合物目前正處於對間皮瘤患者的I期臨床試驗中；[24]BMS-986189是由百時美施貴寶開發的大環肽，該藥正在進行Ⅰ期臨床研究。 [25]

不良副作用

免疫療法一般來說有脫靶效應和毒性。作為一種具有免疫增強效應的藥物，PD-1/PD-L1抑制劑可能會引起一些自體免疫性疾病，包括間質性肺炎、克隆氏病、皮膚過敏反應、血小板和白血球水平降低、腦部或脊髓炎症心肌炎和心功能不全、急性腎上腺皮質功能不全和腎炎 等，其中神經肌肉不良事件[26]包括肌肉發炎、格林-巴利症候群、重症肌無力等。 [7]這些不良反應與免疫系統增強有關，但詳細機制尚未完全闡明[27]

臨床數據表明，與標準化療藥物相比，PD-1/PD-L1抑制劑出現疲勞、周圍神經病變、腹瀉、骨髓抑制、食欲不振、噁心和便秘的概率較低。 [8]

參見

參考文獻

  1. ^ PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. Frontiers in Pharmacology. 23 August 2017, 8: 561. PMC 5572324  . PMID 28878676. doi:10.3389/fphar.2017.00561. 
  2. ^ The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews. July 2010, 236: 219–42. PMC 2919275  . PMID 20636820. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. 
  3. ^ Recent Insight into the Role of the PD-1/PD-L1 Pathway in Feto-Maternal Tolerance and Pregnancy. American Journal of Reproductive Immunology. September 2015, 74 (3): 201–8. PMID 25640631. doi:10.1111/aji.12365. 
  4. ^ PDL1 is required for peripheral transplantation tolerance and protection from chronic allograft rejection. Journal of Immunology. October 2007, 179 (8): 5204–10. PMC 2291549  . PMID 17911605. doi:10.4049/jimmunol.179.8.5204. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 PD-1/PD-L1 inhibitors. Current Opinion in Pharmacology. August 2015, 23: 32–8. PMC 4516625  . PMID 26047524. doi:10.1016/j.coph.2015.05.011. 
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  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway. Journal of Biomedical Science. April 2017, 24 (1): 26. PMC 5381059  . PMID 28376884. doi:10.1186/s12929-017-0329-9. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations. Journal for Immunotherapy of Cancer. January 2018, 6 (1): 8. PMC 5778665  . PMID 29357948. doi:10.1186/s40425-018-0316-z. 
  9. ^ 9.0 9.1 De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. December 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
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