维基百科

顺铂

（重定向自顺-二氯·二氨合铂(Ⅱ)）
维基百科中的醫學内容仅供参考，並不能視作專業意見。如需獲取醫療幫助或意見，请咨询专业人士。詳見醫學聲明。

順鉑（INN：cisplatin）即顺-二氯二氨合铂(II)（cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP），化學式為cis-[Pt(NH3)2Cl2]（cis有順式之意，參見順反異構），是一种含铂的抗癌药物，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物，结构简单，机理明确，并引发了对铂类药物研究的热潮，包括卡铂、奥沙利铂、奈达铂及赛特铂等。

顺铂
臨床資料
商品名（英语：Drug nomenclature）Platinol及其他
其他名稱Cisplatinum、platamin、neoplatin、cismaplat及cis-diamminedichloroplatinum(II) (CDDP)
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa684036
核准狀況
懷孕分級
给药途径靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度100% (靜脈注射)
血漿蛋白結合率> 95%
生物半衰期30–100小時
排泄途徑腎臟
识别信息
CAS号15663-27-1  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.036.106 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式[Pt(NH3)2Cl2]
摩尔质量300.05 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • [NH3+][Pt+2](Cl)(Cl)[NH3+]
  • InChI=1S/2ClH.2H3N.Pt/h2*1H;2*1H3;/q;;;;+2/p-2 checkY
  • Key:LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L checkY

順鉑是鉑的錯合物（配位化合物），作化療之用，針對多種癌症[2] - 包括睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、肺癌、間皮瘤、腦瘤和神經母細胞瘤 - 進行治療。[2]此藥物透過靜脈注射方式給藥。[2]

用藥後常見的副作用有骨髓抑制、聽力減退（包括嚴重聽力損失）、腎毒性（英语：Nephrotoxicity）和嘔吐。[2][3][4]嚴重的副作用有麻木、行走困難、過敏反應、電解質不平衡和心血管疾病。[2]個體於懷孕期間使用會對胎兒造成傷害。[1][2]順鉑屬於鉑類抗腫瘤藥物（英语：Platinum-based antineoplastic）家族。[2]它的部分作用是透過與DNA結合而抑制癌細胞的DNA複製。[2]

历史

顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐[5]。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[6]，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响时偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广谱的抗癌活性[7]。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[8]，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。

首次對順鉑的報導在1845年提出，並於1978年和1979年取得用於醫療用途的核准。[9][2]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[10][11]

醫療用途

將順鉑溶於生理食鹽水，透過靜脈推注（短時間）給藥，以治療固態腫瘤和血液惡性腫瘤。包含各種類型的癌症，如肉瘤、某些癌（例如小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌和卵巢癌）、淋巴瘤、膀胱癌、子宮頸癌[12]和生殖細胞瘤。

順鉑被引入作為治療睪丸癌標準藥物後，將緩解率從1974年之前的5-10%提高到1984年的75-85%。[13]

副作用

由於順鉑會產生許多副作用，因此使用受到限制：

作用机理

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[6][23]，如下圖下方路徑，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性[24]，如下圖上方路徑：

 
順鉑的藥物化學機制[23][24]

藥理學

順鉑進入人體後，最常見的結合方式是與兩個相鄰的嘌呤鹼基形成交聯。這種交聯會嚴重干擾DNA的正常功能，進而導致細胞死亡。此外，順鉑還可與細胞中的蛋白質結合，進一步干擾細胞分裂。而達到治療目的。[25]

順鉑抗藥性

顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等[26]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确[27]。

順鉑組合化療是治療多種癌症的重要手段，但隨著治療的進行，癌細胞常會對順鉑產生抗藥性，導致療效下降。研究發現癌細胞可能透過多種機制來抵抗順鉑的殺傷作用，這也是目前抗癌藥物研究的重要課題。奧沙利鉑是一種在實驗室研究中，顯示出對順鉑抗藥性癌細胞具有活性的藥物，但其臨床療效仍有待進一步證實。[28]紫杉醇也是一種可能對順鉑抗藥性癌細胞有效的藥物，但其作用機制尚未被了解。[29]這些發現為順鉑抗藥性癌細胞的治療提供新的潛在方向，但仍需要更多的臨床研究來驗證。

结构与异构体

顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配体的构型为正方形結構，两个氯和氨配体都处于邻位，称为“顺式”，因此有极性。

反-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体，但两个氯和氨配体都处于对位，称为“反式”，因此与顺铂性质不同，有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体，没有极性，在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响，双齿的草酸根离子无法与铂反式配位，故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体，Woollins等人的方法是用硫脲处理样品，反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测，该法用于分离和检测两种异构体的含量[30]。

反鉑

反鉑（transplatin）是順鉑（Cisplatin ）的反式異構體（參見"順反異構"），其化學式為trans-[PtCl2(NH3)2]（trans為反式之意），且未表現出相當有效的藥理作用。[31]

作用机理

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[6][23]，如下圖下方路徑，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性[24]，如下圖上方路徑：

 
順鉑的藥物化學機制[23][24]

合成

顺铂的合成以氯亚铂酸钾为原料，用氨取代配体中的氯。第一个氨可以取代任何一个氯，结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨的邻位或反位，受所谓反位效应的影响，由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨，故第二个氨取代一个氯的反位（即两个氨配体处于邻位），形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强，而且反应产物产率和纯度都比较高，故一般先用过量的碘化钾处理氯亚铂酸钾，反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去[32][33]。

 
顺铂合成

歷史

化合物cis-[Pt(NH3)2Cl2]由義大利化學家Michele Peyrone於1845年首次提出描述，長期以來被稱為Peyrone鹽。[34][35]化合物的結構由瑞士化學家阿爾弗雷德·維爾納於1893年推導而得。 [6]密西根州立大學研究人員巴涅特·洛森柏格（英语：Barnett Rosenberg）、房·坎普（Van Camp）等人於1965年發現鉑電極的電解可抑制大腸桿菌繁殖，[36][37]這項發現導致觀察到cis-[PtCl2(NH3)2]確實對消除大鼠身上的肉瘤非常有效。[38]這項發現經證實，以及對其他腫瘤細胞系的測試，最終啟動順鉑的醫學應用。FDA於1978年12月19日核准順鉑用於治療睪丸癌和卵巢癌。[6][39][40]於1979年在英國（以及其他幾個歐洲國家）取得核准。[41]第一個被開發出來的此類藥物即為順鉑。[42]小兒科腫瘤科醫師Roger Packer於1983年開始將順鉑納入輔助化療藥物，用於治療兒童成神經管細胞瘤，[43]這種新方案（Packer Protocol）讓成神經管細胞瘤患者的無疾病存活率顯著提高（高達85%左右）。[44]Packer Protocol從此成為成神經管細胞瘤的標準治療方法。同樣的，順鉑被發現對治療睪丸癌特別有效，將治癒率從原來的10%提高到85%。[13]

合成

順鉑的合成從四氯鉑酸鉀開始。有多種程式可供選擇。

研究

研究顯示，結合奧傑療法（英语：Auger therapy）（一種放射治療法）可增強順鉑的療效。[45]由於順鉑的副作用而限制其在臨床的應用，因此迫切需要開發新型鉑基抗腫瘤藥物。 研究者們將目光轉向結構新穎的鉑(II)和鈀(II)化合物，期望能找到具有更佳治療指數的候選藥物。[46]由烷二胺鏈（alkandiamine chain）連接的順鉑類似物是一類備受關注的化合物，在癌症化療領域展現出潛力。[47][48][49]

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 Cisplatin Use During Pregnancy. Drugs.com. 2019-09-12 [2020-02-25]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 Cisplatin. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  3. ^ Oun R, Moussa YE, Wheate NJ. The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: a review for chemists. Dalton Transactions. May 2018, 47 (19): 6645–6653. PMID 29632935. doi:10.1039/c8dt00838h. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Callejo A, Sedó-Cabezón L, Juan ID, Llorens J. Cisplatin-Induced Ototoxicity: Effects, Mechanisms and Protection Strategies. Toxics. July 2015, 3 (3): 268–293. PMC 5606684  . PMID 29051464. doi:10.3390/toxics3030268  . 
  5. ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Stephen Trzaska. Cisplatin. 化学化工新闻. 2005-06-20, 83 (25) [2008-10-19]. （原始内容存档于2017-04-20）.  引用错误：带有name属性“trzaska”的<ref>标签用不同内容定义了多次
  7. ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0. 
  8. ^ 存档副本. [2008-10-19]. （原始内容存档于2008-02-08）. 
  9. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 513. ISBN 9783527607495. （原始内容存档于2016-12-20） （英语）. 
  10. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  11. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  12. ^ Cisplatin. National Cancer Institute. 2007-03-02 [2014-11-13]. （原始内容存档于2014-10-08）. 
  13. ^ 13.0 13.1 Einhorn LH. Treatment of testicular cancer: a new and improved model. Journal of Clinical Oncology. November 1990, 8 (11): 1777–81. PMID 1700077. doi:10.1200/JCO.1990.8.11.1777. 
  14. ^ Miller RP, Tadagavadi RK, Ramesh G, Reeves WB. Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity.. Toxins. October 2010, 2 (11): 2490–2518. PMC 3153174  . PMID 22069563. doi:10.3390/toxins2112490  . 
  15. ^ Singh N, Vik A, Lybrand DB, Morisseau C, Hammock BD. New Alkoxy- Analogues of Epoxyeicosatrienoic Acids Attenuate Cisplatin Nephrotoxicity In Vitro via Reduction of Mitochondrial Dysfunction, Oxidative Stress, Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling, and Caspase Activation.. Chemical Research in Toxicology. November 2021, 34 (12): 2579–2591. PMC 8853703  . PMID 34817988. doi:10.1021/acs.chemrestox.1c00347. 
  16. ^ Squillace S, Niehoff ML, Doyle TM, Green M, Esposito E, Cuzzocrea S, Arnatt CK, Spiegel S, Farr SA, Salvemini D. Sphingosine-1-phosphate receptor 1 activation in the central nervous system drives cisplatin-induced cognitive impairment. The Journal of Clinical Investigation. September 2022, 132 (17). PMC 9433103  . PMID 36047496. doi:10.1172/JCI157738. 
  17. ^ Unlocking the Mystery of "Chemo Brain". Neuroscience News. 2022-09-02. 
  18. ^ Orgel E, Villaluna D, Krailo MD, Esbenshade A, Sung L, Freyer DR. Sodium thiosulfate for prevention of cisplatin-induced hearing loss: updated survival from ACCL0431. The Lancet. Oncology. May 2022, 23 (5): 570–572. PMC 9635495  . PMID 35489339. doi:10.1016/S1470-2045(22)00155-3. 
  19. ^ Winstead E. Sodium Thiosulfate Reduces Hearing Loss in Kids with Cancer. National Cancer Institute. 2022-10-06 [2023-03-09]. 
  20. ^ FDA approves sodium thiosulfate to reduce the risk of ototoxicity associated with cisplatin in pediatric patients with localized, non-metastatic solid tumors. Food and Drug Administration. 2022-09-20 [2023-03-09]. 
  21. ^ Sarafraz Z, Ahmadi A, Daneshi A. Transtympanic Injections of N-acetylcysteine and Dexamethasone for Prevention of Cisplatin-Induced Ototoxicity: Double Blind Randomized Clinical Trial. The International Tinnitus Journal. June 2018, 22 (1): 40–45. PMID 29993216. doi:10.5935/0946-5448.20180007. 
  22. ^ Levi JA, Aroney RS, Dalley DN. Haemolytic anaemia after cisplatin treatment. British Medical Journal. June 1981, 282 (6281): 2003–4. PMC 1505958  . PMID 6788166. doi:10.1136/bmj.282.6281.2003. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 23.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英语）. 
  24. ^ 24.0 24.1 24.2 24.3 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 （英语）. 
  25. ^ Dasari, Shaloam; Tchounwou, Paul Bernard. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. European Journal of Pharmacology. 2014-07-21, 740: 364–378 [2024-11-30]. doi:10.1016/j.ejphar.2014.07.025. 
  26. ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  27. ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. 
  28. ^ Stordal B, Davey M. Understanding cisplatin resistance using cellular models (PDF). IUBMB Life. November 2007, 59 (11): 696–699. PMID 17885832. S2CID 30879019. doi:10.1080/15216540701636287  . 
  29. ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship (PDF). Cancer Treatment Reviews. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. hdl:2123/4068. 
  30. ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. 多面体 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6. 
  31. ^ Kishimoto, Yuko; Tchounwou, Yoshikawa. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. International journal of Molecular Sciences. 2019-12-19, 21 (1): 34 [2024-11-30]. doi:10.3390/ijms21010034. 
  32. ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
  33. ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724 [2008-10-19]. （原始内容存档于2009-06-30）. 
  34. ^ Kauffman GB, Pentimalli R, Hall MD. Michele Peyrone (1813–1883), Discoverer of Cisplatin. Platinum Metals Review. 2010, 54 (4): 250–256 [2022-10-03]. doi:10.1595/147106710X534326  . This biographical article aims to present, for the first time in the English language, a summary of his life and the achievements that he made during his scientific career. 
  35. ^ Peyrone M. Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Platinchlorür [On the action of ammonia on platinum chloride]. Ann. Chem. Pharm. 1844, 51 (1): 1–29. doi:10.1002/jlac.18440510102. 
  36. ^ Rosenberg B, Van Camp L, Grimley EB, Thomson AJ. The inhibition of growth or cell division in Escherichia coli by different ionic species of platinum(IV) complexes. The Journal of Biological Chemistry. March 1967, 242 (6): 1347–52. PMID 5337590. doi:10.1016/S0021-9258(18)96186-7  . 
  37. ^ Christie DA, Tansey EM. Christie DA, Tansey EM, Thomson AJ , 编. The Discovery, Use and Impact of Platinum Salts as Chemotherapy Agent for Cancer. Wellcome Trust Witnesses to Twentieth Century Medicine 30. 2007: 6–15. ISBN 978-0-85484-112-7. 
  38. ^ Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature. April 1969, 222 (5191): 385–6. Bibcode:1969Natur.222..385R. PMID 5782119. S2CID 32398470. doi:10.1038/222385a0. 
  39. ^ Carpenter DP. Reputation and power: organizational image and pharmaceutical regulation at the FDA. Princeton, NJ: Princeton University Press. 2010. ISBN 978-0-691-14180-0. 
  40. ^ Approval Summary for cisplatin for Metastatic ovarian tumors. FDA Oncology Tools. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 1978-12-19 [2009-07-15]. （原始内容存档于2008 -02-08）. 
  41. ^ Wiltshaw E. Cisplatin in the treatment of cancer. Platinum Metals Review. 1979, 23 (3): 90–8. S2CID 267470502. doi:10.1595/003214079X2339098. 
  42. ^ Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nature Reviews Cancer. 2007, 7 (8): 573–584. PMID 17625587. S2CID 205468214. doi:10.1038/nrc2167. 
  43. ^ Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, Lange B, Goldwein J, Nicholson HS, et al. Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU, and vincristine chemotherapy. Journal of Neurosurgery. November 1994, 81 (5): 690–8. PMID 7931615. doi:10.3171/jns.1994.81.5.0690. 
  44. ^ Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, Perilongo G, Bunin G, Ryan J, et al. Improved survival with the use of adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. Journal of Neurosurgery. March 1991, 74 (3): 433–40. PMID 1847194. doi:10.3171/jns.1991.74.3.0433. 
  45. ^ Ku A, Facca VJ, Cai Z, Reilly RM. Auger electrons for cancer therapy - a review. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. October 2019, 4 (1): 27. PMC 6800417  . PMID 31659527. doi:10.1186/s41181-019-0075-2  . 
  46. ^ Fiuza SM, Amado AM, Oliveira PJ, Sardão VA, De Carvalho LB, Marques MP. Pt(II) vs Pd(II) Polyamine Complexes as New Anticancer Drugs: A Structure- Activity Study. Letters in Drug Design & Discovery. 2006, 3 (3): 149–151. doi:10.2174/157018006776286989. hdl:10316/45139   （英语）. 
  47. ^ Teixeira LJ, Seabra M, Reis E, da Cruz MT, de Lima MC, Pereira E, et al. Cytotoxic activity of metal complexes of biogenic polyamines: polynuclear platinum(II) chelates. Journal of Medicinal Chemistry. May 2004, 47 (11): 2917–2925. PMID 15139770. doi:10.1021/jm0311238. hdl:10316/10605  . 
  48. ^ Vinci D, Chateigner D. Synthesis and structural characterization of a new dinuclear platinum(III) complex, [Pt 2 Cl 4 (NH 3 ) 2 {μ-HN=C(O)Bu t } 2 ]. Acta Crystallographica Section B Structural Science, Crystal Engineering and Materials. 2022-12-01, 78 (6): 835–841. ISSN 2052-5206. PMC 9728019  . doi:10.1107/S2052520622009660. 
  49. ^ Omondi RO, Ojwach SO, Jaganyi D. Review of comparative studies of cytotoxic activities of Pt(II), Pd(II), Ru(II)/(III) and Au(III) complexes, their kinetics of ligand substitution reactions and DNA/BSA interactions. Inorganica Chimica Acta. November 2020, 512: 119883. S2CID 225575546. doi:10.1016/j.ica.2020.119883 （英语）. 

延伸閱讀

外部連結

检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=顺铂&oldid=85360896”