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顺铂

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顺铂（英語：cisplatin）即顺-二氯二氨合铂(II)（cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP），是一种含铂的抗癌药物，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物，结构简单，机理明确，并引发了对铂类药物研究的热潮，包括卡铂、奥沙利铂、奈达铂及赛特铂等。

顺铂
臨床資料
给药途径静脉注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 合法
藥物動力學數據
生物利用度完全利用
血漿蛋白結合率> 90%
药物代谢56
生物半衰期30-100小时
排泄途徑肾脏
识别信息
  • (SP-4-2)-diamminedichloridoplatinum(II)
  • (SP-4-2)二氯二氨合鉑(II)
CAS号15663-27-1
PubChem CID
DrugBank
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.036.106 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式Cl2H6N2Pt
摩尔质量300.05 g·mol−1

历史

顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐[1]。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[2]，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响时偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广谱的抗癌活性[3]。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[4]，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。

作用机理

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[2][5]，如下圖下方路徑，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性[6]，如下圖上方路徑：

 
順鉑的藥物化學機制[5][6]

顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等[7]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确[8]。

结构与异构体

顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配体的构型为正方形結構，两个氯和氨配体都处于邻位，称为“顺式”，因此有极性。

反-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体，但两个氯和氨配体都处于对位，称为“反式”，因此与顺铂性质不同，有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体，没有极性，在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响，双齿的草酸根离子无法与铂反式配位，故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体，Woollins等人的方法是用硫脲处理样品，反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测，该法用于分离和检测两种异构体的含量[9]。

合成

顺铂的合成以氯亚铂酸钾为原料，用氨取代配体中的氯。第一个氨可以取代任何一个氯，结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨的邻位或反位，受所谓反位效应的影响，由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨，故第二个氨取代一个氯的反位（即两个氨配体处于邻位），形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强，而且反应产物产率和纯度都比较高，故一般先用过量的碘化钾处理氯亚铂酸钾，反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去[10][11]。

 
顺铂合成

医学应用

用于化疗，治疗各种类型的癌症。包括肉瘤，某些癌（如小细胞肺癌，头颈癌和卵巢癌），淋巴癌，膀胱癌，子宫颈癌[12]和生殖细胞瘤。

顺铂对睾丸癌有特效; 治愈率从原来的10％提高到85％[13]

此外，顺铂还用于俄歇治疗。

副作用

顺铂的副作用很多，包括：

為了減低副作用，臨床上會共服硫代硫酸鈉，使藥物去活化。[5]

抗藥性

癌症對此藥的抗藥性有[5]：

参考资料

  1. ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
  2. ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. 化学化工新闻. 2005-06-20, 83 (25) [2008-10-19]. （原始内容存档于2017-04-20）. 
  3. ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0. 
  4. ^ 存档副本. [2008-10-19]. （原始内容存档于2008-02-08）. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英语）. 
  6. ^ 6.0 6.1 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 （英语）. 
  7. ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  8. ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. 
  9. ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. 多面体 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6. 
  10. ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
  11. ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724 [2008-10-19]. （原始内容存档于2009-06-30）. 
  12. ^ 存档副本. [2017-05-09]. （原始内容存档于2014-10-08）. 
  13. ^ 存档副本. [2017-05-09]. （原始内容存档于2009-04-22）. 
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