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顺铂

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顺铂（INN：cisplatin）即顺-二氯二氨合铂(II)（cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP），化学式为cis-[Pt(NH3)2Cl2]（cis有顺式之意，参见顺反异构），是一种含铂的抗癌药物，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物，结构简单，机理明确，并引发了对铂类药物研究的热潮，包括卡铂、奥沙利铂、奈达铂及赛特铂等。

顺铂
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Platinol及其他
其他名称Cisplatinum、platamin、neoplatin、cismaplat及cis-diamminedichloroplatinum(II) (CDDP)
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa684036
核准状况
怀孕分级
给药途径静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度100% (静脉注射)
血浆蛋白结合率> 95%
生物半衰期30–100小时
排泄途径肾脏
识别信息
CAS号15663-27-1  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.036.106 编辑维基数据链接
化学信息
化学式[Pt(NH3)2Cl2]
摩尔质量300.05 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • [NH3+][Pt+2](Cl)(Cl)[NH3+]
  • InChI=1S/2ClH.2H3N.Pt/h2*1H;2*1H3;/q;;;;+2/p-2 checkY
  • Key:LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L checkY

顺铂是铂的错合物（配位化合物），作化疗之用，针对多种癌症[2] - 包括睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、食道癌、肺癌、间皮瘤、脑瘤和神经母细胞瘤 - 进行治疗。[2]此药物透过静脉注射方式给药。[2]

用药后常见的副作用有骨髓抑制、听力减退（包括严重听力损失）、肾毒性（英语：Nephrotoxicity）和呕吐。[2][3][4]严重的副作用有麻木、行走困难、过敏反应、电解质不平衡和心血管疾病。[2]个体于怀孕期间使用会对胎儿造成伤害。[1][2]顺铂属于铂类抗肿瘤药物（英语：Platinum-based antineoplastic）家族。[2]它的部分作用是透过与DNA结合而抑制癌细胞的DNA复制。[2]

历史

顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐[5]。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[6]，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响时偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广谱的抗癌活性[7]。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[8]，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。

首次对顺铂的报导在1845年提出，并于1978年和1979年取得用于医疗用途的核准。[9][2]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[10][11]

医疗用途

将顺铂溶于生理食盐水，透过静脉推注（短时间）给药，以治疗固态肿瘤和血液恶性肿瘤。包含各种类型的癌症，如肉瘤、某些癌（例如小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌和卵巢癌）、淋巴瘤、膀胱癌、子宫颈癌[12]和生殖细胞瘤。

顺铂被引入作为治疗睾丸癌标准药物后，将缓解率从1974年之前的5-10%提高到1984年的75-85%。[13]

副作用

由于顺铂会产生许多副作用，因此使用受到限制：

作用机理

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[6][23]，如下图下方路径，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在细胞外或是细胞核中，与血清白蛋白（细胞外）或谷胱甘肽（细胞核中）结合，使药物去活性[24]，如下图上方路径：

 
顺铂的药物化学机制[23][24]

药理学

顺铂进入人体后，最常见的结合方式是与两个相邻的嘌呤碱基形成交联。这种交联会严重干扰DNA的正常功能，进而导致细胞死亡。此外，顺铂还可与细胞中的蛋白质结合，进一步干扰细胞分裂。而达到治疗目的。[25]

顺铂抗药性

顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等[26]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确[27]。

顺铂组合化疗是治疗多种癌症的重要手段，但随着治疗的进行，癌细胞常会对顺铂产生抗药性，导致疗效下降。研究发现癌细胞可能透过多种机制来抵抗顺铂的杀伤作用，这也是目前抗癌药物研究的重要课题。奥沙利铂是一种在实验室研究中，显示出对顺铂抗药性癌细胞具有活性的药物，但其临床疗效仍有待进一步证实。[28]紫杉醇也是一种可能对顺铂抗药性癌细胞有效的药物，但其作用机制尚未被了解。[29]这些发现为顺铂抗药性癌细胞的治疗提供新的潜在方向，但仍需要更多的临床研究来验证。

结构与异构体

顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配体的构型为正方形结构，两个氯和氨配体都处于邻位，称为“顺式”，因此有极性。

反-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体，但两个氯和氨配体都处于对位，称为“反式”，因此与顺铂性质不同，有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体，没有极性，在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响，双齿的草酸根离子无法与铂反式配位，故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体，Woollins等人的方法是用硫脲处理样品，反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测，该法用于分离和检测两种异构体的含量[30]。

反铂

反铂（transplatin）是顺铂（Cisplatin ）的反式异构体（参见"顺反异构"），其化学式为trans-[PtCl2(NH3)2]（trans为反式之意），且未表现出相当有效的药理作用。[31]

作用机理

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[6][23]，如下图下方路径，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在细胞外或是细胞核中，与血清白蛋白（细胞外）或谷胱甘肽（细胞核中）结合，使药物去活性[24]，如下图上方路径：

 
顺铂的药物化学机制[23][24]

合成

顺铂的合成以氯亚铂酸钾为原料，用氨取代配体中的氯。第一个氨可以取代任何一个氯，结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨的邻位或反位，受所谓反位效应的影响，由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨，故第二个氨取代一个氯的反位（即两个氨配体处于邻位），形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强，而且反应产物产率和纯度都比较高，故一般先用过量的碘化钾处理氯亚铂酸钾，反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去[32][33]。

 
顺铂合成

历史

化合物cis-[Pt(NH3)2Cl2]由意大利化学家Michele Peyrone于1845年首次提出描述，长期以来被称为Peyrone盐。[34][35]化合物的结构由瑞士化学家阿尔弗雷德·维尔纳于1893年推导而得。 [6]密歇根州立大学研究人员巴涅特·洛森柏格（英语：Barnett Rosenberg）、房·坎普（Van Camp）等人于1965年发现铂电极的电解可抑制大肠杆菌繁殖，[36][37]这项发现导致观察到cis-[PtCl2(NH3)2]确实对消除大鼠身上的肉瘤非常有效。[38]这项发现经证实，以及对其他肿瘤细胞系的测试，最终启动顺铂的医学应用。FDA于1978年12月19日核准顺铂用于治疗睾丸癌和卵巢癌。[6][39][40]于1979年在英国（以及其他几个欧洲国家）取得核准。[41]第一个被开发出来的此类药物即为顺铂。[42]小儿科肿瘤科医师Roger Packer于1983年开始将顺铂纳入辅助化疗药物，用于治疗儿童成神经管细胞瘤，[43]这种新方案（Packer Protocol）让成神经管细胞瘤患者的无疾病存活率显著提高（高达85%左右）。[44]Packer Protocol从此成为成神经管细胞瘤的标准治疗方法。同样的，顺铂被发现对治疗睾丸癌特别有效，将治愈率从原来的10%提高到85%。[13]

合成

顺铂的合成从四氯铂酸钾开始。有多种程式可供选择。

研究

研究显示，结合奥杰疗法（英语：Auger therapy）（一种放射治疗法）可增强顺铂的疗效。[45]由于顺铂的副作用而限制其在临床的应用，因此迫切需要开发新型铂基抗肿瘤药物。 研究者们将目光转向结构新颖的铂(II)和钯(II)化合物，期望能找到具有更佳治疗指数的候选药物。[46]由烷二胺链（alkandiamine chain）连接的顺铂类似物是一类备受关注的化合物，在癌症化疗领域展现出潜力。[47][48][49]

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延伸阅读

外部链接

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