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戈舍瑞林

戈舍瑞林（INN：goserelin），商品名诺雷德（Zoladex）[1]，是一种性激素（睾酮和雌二醇）合成抑制剂 ，通过抑制脑垂体合成促黄体生成素，来降低血清中睾酮（男）或雌二醇（女）含量[1]，被用于治疗乳腺癌和前列腺癌[2][3][4]。其为促性腺激素释放激素激动剂（英语：GnRH agonist）（GnRH-a），可作为植入剂使用[5]，亦可进行皮下注射[6]。

戈舍瑞林
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）诺雷得（Zoladex），等
其他名称果丝瑞宁、高舍瑞林
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601002
给药途径植入、注射
药物类别（英语：Drug class）促性腺激素释放激素类似物（英语：GnRH analogue）; 促性腺激素释放激素激动剂（英语：GnRH agonist）; 抗促性腺激素剂（英语：Antigonadotropin）
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药（℞-only）
药物动力学数据
血浆蛋白结合率27.3%
生物半衰期4–5小时
识别信息
  • N-(21-((1H-indol-3-yl)methyl)-1,1-diamino-12-(tert-butoxymethyl)-6-(2-(2-carbamoylhydrazinecarbonyl)cyclopentanecarbonyl)-15-(4-hydroxybenzyl)-18-(hydroxymethyl)-25-(1H-imidazol-5-yl)-9-isobutyl-8,11,14,17,20,23-hexaoxo-2,7,10,13,16,19,22-heptaazapentacos-1-en-24-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
CAS号65807-02-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.212.024 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C59H84N18O14
摩尔质量1,269.43 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NNC(N)=O
  • InChI=1S/C59H84N18O14/c1-31(2)22-40(49(82)68-39(12-8-20-64-57(60)61)56(89)77-21-9-13-46(77)55(88)75-76-58(62)90)69-54(87)45(29-91-59(3,4)5)74-50(83)41(23-32-14-16-35(79)17-15-32)70-53(86)44(28-78)73-51(84)42(24-33-26-65-37-11-7-6-10-36(33)37)71-52(85)43(25-34-27-63-30-66-34)72-48(81)38-18-19-47(80)67-38/h6-7,10-11,14-17,26-27,30-31,38-46,65,78-79H,8-9,12-13,18-25,28-29H2,1-5H3,(H,63,66)(H,67,80)(H,68,82)(H,69,87)(H,70,86)(H,71,85)(H,72,81)(H,73,84)(H,74,83)(H,75,88)(H4,60,61,64)(H3,62,76,90)/t38-,39-,40-,41-,42-,43-,44-,45+,46-/m0/s1 checkY
  • Key:BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N checkY

戈舍瑞林由阿斯利康于1976年申请专利，并于1987年获准。随后多国也相继获批[3]，现如今已被世卫组织列入《世界卫生组织基本药物标准清单》[7]。

化学结构

在药物上，常以醋酸盐形式给药，即醋酸戈舍瑞林（英语：goserelin acetate）。但对于戈舍瑞林本身，是一种由十个氨基酸构成的多肽[1]，为天然促性腺激素释放激素（GnRH）通过修饰第6和第10个氨基酸得到，由此提高其稳定性和活性[8]，两者氨基酸序列区别如下[1][9]：

戈舍瑞林：简写[D-Ser(tBu)6, azGly10]GnRH 

pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Ser(tBu)6-Leu7-Arg8-Pro9-azGly10-NH2
焦谷氨酸（英语：Pyroglutamic acid）1-组氨酸2-色氨酸3-丝氨酸4-酪氨酸5-D-叔丁基色氨酸6-亮氨酸7-精氨酸8-脯氨酸9-氮杂甘氨酸10-NH2

促性腺激素释放激素： 

pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2
焦谷氨酸1-组氨酸2-色氨酸3-丝氨酸4-酪氨酸5-甘氨酸6-亮氨酸7-精氨酸8-脯氨酸9-甘氨酸10-NH2

用途

 
10.8mg规格的戈舍瑞林植入体针头

戈舍瑞林用于治疗激素敏感型乳腺癌（绝经前和绝经期妇女）和前列腺癌，以及子宫内膜异位症、子宫肌瘤和子宫内膜薄等良性妇科疾病。此外，戈舍瑞林还用于辅助生殖和治疗性早熟。其还可能用于治疗男转女的变性者。[4][6][10]

副作用

使用戈舍瑞林后，男性患者出现潮红和性欲减退、勃起障碍，偶见乳房肿胀和触痛；对于前列腺癌症患者初期可能有骨痛暂时性加重，极个别地还会出现尿道梗阻和脊髓压迫[1]。尽管勃起障碍可通过服用伐地那非、西地那非等药物克服，但不能根治性欲减退。此外，戈舍瑞林引起男性乳腺发育概率为1-5%。[11]

女性患者会出现潮红、多汗及性欲下降、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化。乳腺癌患者治疗初期可能有症状加剧；子宫肌瘤患者可见肌瘤退行性变性；治疗初期罕有乳腺癌骨转移患者发展为高钙血症[1]。据报道，女性会出现短期记忆障碍症状，在某些情况下可能很严重，不过一旦停止治疗这种影响就会逐渐消失[12][13]。

药理学

戈舍瑞林作为一种促性腺激素释放激素（GnRH）的合成类似物，通过注射给药生物利用度几乎达到完全。戈舍瑞林与蛋白质结合较差，肾功能正常情况下，血清清除半衰期为2-4小时，肾功能不全者这一值则会延长。在肝功能受损者内药代动力学没有显著变化。在给药后血清约2小时内达到峰值浓度。[14]

进入人体后会迅速与脑垂体中的GnRH受体结合，和其他GnRH激动剂一样，初期会导致黄体生成素增加、从而引起睾酮（男性）或雌二醇（女性）激素暂时性增加。这种初期症状可以通过联合比卡鲁胺等雄激素受体激动剂进行治疗。最终约2至3周后，由于受体下调产生的黄体生成素大幅下降，相应的性激素会降低至去势的水平[1][14]。

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 刘静，韩健. 诺雷德. 中国新药杂志. 2007, 16 (1): 95-96. doi:10.3321/j.issn:1003-3734.2007.01.028. 
  2. ^ 王磊，左文述，高彦. 戈舍瑞林治疗乳腺癌的研究进展. 肿瘤防治杂志. 2001, 8 (z1): 132-134. doi:10.3969/j.issn.1673-5269.2001.z1.020. 
  3. ^ 3.0 3.1 赵晓莉. Zoladex在俄罗斯上市. 黑龙江医药. 1993, (5): 17. 
  4. ^ 4.0 4.1 左文述，王磊，李敏. 戈舍瑞林治疗乳腺癌研究的回顾与展望. 实用癌症杂志. 2002, 17 (2): 216-218. doi:10.3969/j.issn.1001-5930.2002.02.045. 
  5. ^ 刘阳，郭端英，姜暁琦. 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症效果. 中国计划生育学杂志. 2021, 29 (1): 28-32. doi:10.3969/j.issn.1004-8189.2021.01.007. 
  6. ^ 6.0 6.1 张玉伶，高丽艳，杨淑雁，秦晓丰，王术梅，王静. 戈舍瑞林联合rhGH对中枢性性早熟患儿生长速度、子宫与卵巢容积及骨代谢的影响. 中国性科学. 2024, 33 (6): 156-160. doi:10.3969/j.issn.1672-1993.2024.06.038. 
  7. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  8. ^ Falk Schneider, Wolfgang Tomek, Carsten Gründker. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and its natural analogues: A review. Theriogenology. 2006, 66 (4): 691-709. doi:10.1016/j.theriogenology.2006.03.025. 
  9. ^ Patrizia Limonta, Marina Montagnani Marelli, Stefania Mai, Marcella Motta, Luciano Martini, Roberta M. Moretti. GnRH Receptors in Cancer: From Cell Biology to Novel Targeted Therapeutic Strategies. Endocrine Reviews. 2012, 33 (5): 784-811. doi:10.1210/er.2012-1014. 
  10. ^ Dittrich R, Binder H, Cupisti S, Hoffmann I, Beckmann MW, Mueller A. Endocrine treatment of male-to-female transsexuals using gonadotropin-releasing hormone agonist. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. December 2005, 113 (10): 586–92. PMID 16320157. doi:10.1055/s-2005-865900. 
  11. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S. Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review. The Lancet. Oncology. December 2005, 6 (12): 972–979. PMID 16321765. doi:10.1016/S1470-2045(05)70464-2. 
  12. ^ Newton CR, Yuzpe AA, Timmon IS, Slota MD. Memory complaints: a side effect of continued exposure to gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa).. Conjoint Annual Meetings of the American Fertility Society and the Canadian Fertility and Andrology Society. Montreal, Canada. October 1993. 
  13. ^ Friedman AJ, Juneau-Norcross M, Rein MS. Adverse effects of leuprolide acetate depot treatment. Fertility and Sterility. February 1993, 59 (2): 448–50. PMID 8425646. doi:10.1016/s0015-0282(16)55701-x. 
  14. ^ 14.0 14.1 Kotake T, Usami M, Akaza H, Koiso K, Homma Y, Kawabe K, et al. Goserelin acetate with or without antiandrogen or estrogen in the treatment of patients with advanced prostate cancer: a multicenter, randomized, controlled trial in Japan. Zoladex Study Group. Japanese Journal of Clinical Oncology. November 1999, 29 (11): 562–570. PMID 10678560. doi:10.1093/jjco/29.11.562  . 
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