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戈舍瑞林

戈舍瑞林（INN：goserelin），商品名諾雷德（Zoladex）[1]，是一種性激素（睾酮和雌二醇）合成抑制劑 ，通過抑制腦垂體合成促黃體生成素，來降低血清中睾酮（男）或雌二醇（女）含量[1]，被用於治療乳腺癌和前列腺癌[2][3][4]。其為促性腺激素釋放激素激動劑（英語：GnRH agonist）（GnRH-a），可作為植入劑使用[5]，亦可進行皮下注射[6]。

戈舍瑞林
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）諾雷得（Zoladex），等
其他名稱果絲瑞寧、高舍瑞林
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601002
給藥途徑植入、注射
藥物類別（英語：Drug class）促性腺激素釋放激素類似物（英語：GnRH analogue）; 促性腺激素釋放激素激動劑（英語：GnRH agonist）; 抗促性腺激素劑（英語：Antigonadotropin）
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率27.3%
生物半衰期4–5小時
識別資訊
  • N-(21-((1H-indol-3-yl)methyl)-1,1-diamino-12-(tert-butoxymethyl)-6-(2-(2-carbamoylhydrazinecarbonyl)cyclopentanecarbonyl)-15-(4-hydroxybenzyl)-18-(hydroxymethyl)-25-(1H-imidazol-5-yl)-9-isobutyl-8,11,14,17,20,23-hexaoxo-2,7,10,13,16,19,22-heptaazapentacos-1-en-24-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
CAS號65807-02-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.212.024 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C59H84N18O14
摩爾質量1,269.43 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NNC(N)=O
  • InChI=1S/C59H84N18O14/c1-31(2)22-40(49(82)68-39(12-8-20-64-57(60)61)56(89)77-21-9-13-46(77)55(88)75-76-58(62)90)69-54(87)45(29-91-59(3,4)5)74-50(83)41(23-32-14-16-35(79)17-15-32)70-53(86)44(28-78)73-51(84)42(24-33-26-65-37-11-7-6-10-36(33)37)71-52(85)43(25-34-27-63-30-66-34)72-48(81)38-18-19-47(80)67-38/h6-7,10-11,14-17,26-27,30-31,38-46,65,78-79H,8-9,12-13,18-25,28-29H2,1-5H3,(H,63,66)(H,67,80)(H,68,82)(H,69,87)(H,70,86)(H,71,85)(H,72,81)(H,73,84)(H,74,83)(H,75,88)(H4,60,61,64)(H3,62,76,90)/t38-,39-,40-,41-,42-,43-,44-,45+,46-/m0/s1 checkY
  • Key:BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N checkY

戈舍瑞林由阿斯利康於1976年申請專利，並於1987年獲准。隨後多國也相繼獲批[3]，現如今已被世衛組織列入《世界衛生組織基本藥物標準清單》[7]。

化學結構

在藥物上，常以醋酸鹽形式給藥，即醋酸戈舍瑞林（英語：goserelin acetate）。但對於戈舍瑞林本身，是一種由十個氨基酸構成的多肽[1]，為天然促性腺激素釋放激素（GnRH）通過修飾第6和第10個氨基酸得到，由此提高其穩定性和活性[8]，兩者氨基酸序列區別如下[1][9]：

戈舍瑞林：簡寫[D-Ser(tBu)6, azGly10]GnRH 

pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Ser(tBu)6-Leu7-Arg8-Pro9-azGly10-NH2
焦穀氨酸（英語：Pyroglutamic acid）1-組氨酸2-色氨酸3-絲氨酸4-酪氨酸5-D-叔丁基色氨酸6-亮氨酸7-精氨酸8-脯氨酸9-氮雜甘氨酸10-NH2

促性腺激素釋放激素： 

pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2
焦谷氨酸1-组氨酸2-色氨酸3-丝氨酸4-酪氨酸5-甘氨酸6-亮氨酸7-精氨酸8-脯氨酸9-甘氨酸10-NH2

用途

 
10.8mg規格的戈舍瑞林植入體針頭

戈舍瑞林用於治療激素敏感型乳腺癌（絕經前和絕經期婦女）和前列腺癌，以及子宮內膜異位症、子宮肌瘤和子宮內膜薄等良性婦科疾病。此外，戈舍瑞林還用於輔助生殖和治療性早熟。其還可能用於治療男轉女的變性者。[4][6][10]

副作用

使用戈舍瑞林後，男性患者出現潮紅和性慾減退、勃起障礙，偶見乳房腫脹和觸痛；對於前列腺癌症患者初期可能有骨痛暫時性加重，極個別地還會出現尿道梗阻和脊髓壓迫[1]。儘管勃起障礙可通過服用伐地那非、西地那非等藥物克服，但不能根治性慾減退。此外，戈舍瑞林引起男性乳腺發育概率為1-5%。[11]

女性患者會出現潮紅、多汗及性慾下降、頭痛、抑鬱、陰道乾燥及乳房大小的變化。乳腺癌患者治療初期可能有症狀加劇；子宮肌瘤患者可見肌瘤退行性變性；治療初期罕有乳腺癌骨轉移患者發展為高鈣血症[1]。據報道，女性會出現短期記憶障礙症狀，在某些情況下可能很嚴重，不過一旦停止治療這種影響就會逐漸消失[12][13]。

藥理學

戈舍瑞林作為一種促性腺激素釋放激素（GnRH）的合成類似物，通過注射給藥生物利用度幾乎達到完全。戈舍瑞林與蛋白質結合較差，腎功能正常情況下，血清清除半衰期為2-4小時，腎功能不全者這一值則會延長。在肝功能受損者內藥代動力學沒有顯著變化。在給藥後血清約2小時內達到峰值濃度。[14]

進入人體後會迅速與腦垂體中的GnRH受體結合，和其他GnRH激動劑一樣，初期會導致黃體生成素增加、從而引起睾酮（男性）或雌二醇（女性）激素暫時性增加。這種初期症狀可以通過聯合比卡魯胺等雄激素受體激動劑進行治療。最終約2至3周後，由於受體下調產生的黃體生成素大幅下降，相應的性激素會降低至去勢的水平[1][14]。

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 劉靜，韓健. 诺雷德. 中國新藥雜誌. 2007, 16 (1): 95-96. doi:10.3321/j.issn:1003-3734.2007.01.028. 
  2. ^ 王磊，左文述，高彥. 戈舍瑞林治疗乳腺癌的研究进展. 腫瘤防治雜誌. 2001, 8 (z1): 132-134. doi:10.3969/j.issn.1673-5269.2001.z1.020. 
  3. ^ 3.0 3.1 趙曉莉. Zoladex在俄罗斯上市. 黑龍江醫藥. 1993, (5): 17. 
  4. ^ 4.0 4.1 左文述，王磊，李敏. 戈舍瑞林治疗乳腺癌研究的回顾与展望. 實用癌症雜誌. 2002, 17 (2): 216-218. doi:10.3969/j.issn.1001-5930.2002.02.045. 
  5. ^ 劉陽，郭端英，姜暁琦. 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症效果. 中國計劃生育學雜誌. 2021, 29 (1): 28-32. doi:10.3969/j.issn.1004-8189.2021.01.007. 
  6. ^ 6.0 6.1 張玉伶，高麗艷，楊淑雁，秦曉豐，王術梅，王靜. 戈舍瑞林联合rhGH对中枢性性早熟患儿生长速度、子宫与卵巢容积及骨代谢的影响. 中國性科學. 2024, 33 (6): 156-160. doi:10.3969/j.issn.1672-1993.2024.06.038. 
  7. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  8. ^ Falk Schneider, Wolfgang Tomek, Carsten Gründker. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and its natural analogues: A review. Theriogenology. 2006, 66 (4): 691-709. doi:10.1016/j.theriogenology.2006.03.025. 
  9. ^ Patrizia Limonta, Marina Montagnani Marelli, Stefania Mai, Marcella Motta, Luciano Martini, Roberta M. Moretti. GnRH Receptors in Cancer: From Cell Biology to Novel Targeted Therapeutic Strategies. Endocrine Reviews. 2012, 33 (5): 784-811. doi:10.1210/er.2012-1014. 
  10. ^ Dittrich R, Binder H, Cupisti S, Hoffmann I, Beckmann MW, Mueller A. Endocrine treatment of male-to-female transsexuals using gonadotropin-releasing hormone agonist. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. December 2005, 113 (10): 586–92. PMID 16320157. doi:10.1055/s-2005-865900. 
  11. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S. Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review. The Lancet. Oncology. December 2005, 6 (12): 972–979. PMID 16321765. doi:10.1016/S1470-2045(05)70464-2. 
  12. ^ Newton CR, Yuzpe AA, Timmon IS, Slota MD. Memory complaints: a side effect of continued exposure to gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa).. Conjoint Annual Meetings of the American Fertility Society and the Canadian Fertility and Andrology Society. Montreal, Canada. October 1993. 
  13. ^ Friedman AJ, Juneau-Norcross M, Rein MS. Adverse effects of leuprolide acetate depot treatment. Fertility and Sterility. February 1993, 59 (2): 448–50. PMID 8425646. doi:10.1016/s0015-0282(16)55701-x. 
  14. ^ 14.0 14.1 Kotake T, Usami M, Akaza H, Koiso K, Homma Y, Kawabe K, et al. Goserelin acetate with or without antiandrogen or estrogen in the treatment of patients with advanced prostate cancer: a multicenter, randomized, controlled trial in Japan. Zoladex Study Group. Japanese Journal of Clinical Oncology. November 1999, 29 (11): 562–570. PMID 10678560. doi:10.1093/jjco/29.11.562  . 
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