甲羟戊酸途径
甲羟戊酸途径(Mevalonate pathway)甲羟戊酸途径,也被称为异戊二烯途径(Isoprenoid pathway)或HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase pathway)途径,是存在于真核生物,古菌和一些细菌中一个重要的代谢途径。该途径产生两种被称为五碳构件异戊二烯焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP),这用来产生异戊二烯,一个多样化的类,超过30,000的生物分子例如胆固醇,血红素,维生素K,辅酶Q10,及所有的类固醇激素。甲羟戊酸途径开始于乙酰-CoA,而结束于产生IPP和DMAPP。它是一类最有名降胆固醇药他汀类药物的靶标。药物立普妥(阿托伐他汀)抑制甲羟戊酸途径中HMG-CoA还原酶。截至2015年,立普妥销售额1250亿美元,仍然为全球最畅销的药物。
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是以乙酰辅酶A为原料合成异戊二烯焦磷酸和二甲烯丙基焦磷酸的一条代谢途径,存在于所有高等真核生物和很多病毒中。该途径的产物可以看作是活化的异戊二烯单位,是类固醇、类萜等生物分子的合成前体。
某些植物、原生生物顶复门的生物及大多数细菌(如结核杆菌)可以通过另一种途径合成IPP和DMAPP,即非甲羟戊酸途径。它发生在质体内,是以丙酮酸和3-磷酸甘油醛作原料,以2-甲基赤藓醇磷酸(MEP)和1-脱氧木酮糖-5-磷酸(DOXP)为中间体,因此也称MEP/DOXP途径。
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反应
总反应:
1. 两分子乙酰CoA(丙酮酸脱羧的产物)发生缩合生成乙酰乙酰CoA。酶:乙酰乙酰CoA硫解酶。反应机理: |
2. 乙酰乙酰CoA与乙酰CoA缩合生成3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)。酶:HMG-CoA合成酶。反应机理: |
3. HMG-CoA被NADPH还原为甲羟戊酸。这一步为胆固醇合成的速控步,也是很多降胆固醇的药物(如斯达汀)作用的目标。酶:HMG-CoA还原酶。反应机理: |
4. 甲羟戊酸转化为5-磷酸甲羟戊酸,5-磷酸甲羟戊酸转化为5-焦磷酸甲羟戊酸,5-焦磷酸甲羟戊酸转化为异戊二烯焦磷酸(IPP)。依次涉及的酶:甲羟戊酸激酶、磷酸甲羟戊酸激酶、5-焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶。反应机理: |
5. 异戊二烯焦磷酸异构为二甲烯丙焦磷酸。酶:异戊二烯焦磷酸异构酶。反应机理: |
参见
药理
许多药物通过甲羟戊酸途径发挥作用:
- 他汀类药物(用于降低胆固醇水平);
- 双磷酸盐(用于治疗各种骨退行性疾病)
替代途径
植物,大多数细菌和一些原生动物,如疟原虫,可使用称为甲基赤藓醇磷酸酯(MEP)或非甲羟戊酸途径的替代途径产生类异戊二烯。甲羟戊酸途径和MEP途径的目的产物是相同的,IPP和DMAPP,然而将乙酰-CoA转化为IPP的酶促反应完全不同。在高等植物中,MEP途径在质体中运作,而甲羟戊酸途径在胞质溶胶中运作。含有MEP途径的细菌的实例包括诸如大肠杆菌和结核分枝杆菌的病原体。
参考资料
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th ed. New York: W.H. Freeman. xxxviii, 974, [976] (various pagings). ISBN 0-7167-4684-0.
- Swanson KM, Hohl RJ. Anti-cancer therapy: targeting the mevalonate pathway. Curr Cancer Drug Targets 2006;6:15-37. PMID 16475974.