甲羥戊酸途徑
甲羥戊酸途徑(Mevalonate pathway)甲羥戊酸途徑,也被稱為異戊二烯途徑(Isoprenoid pathway)或HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase pathway)途徑,是存在於真核生物,古菌和一些細菌中一個重要的代謝途徑。該途徑產生兩種被稱為五碳構件異戊二烯焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP),這用來產生異戊二烯,一個多樣化的類,超過30,000的生物分子例如膽固醇,血紅素,維生素K,輔酶Q10,及所有的類固醇激素。甲羥戊酸途徑開始於乙醯-CoA,而結束於產生IPP和DMAPP。它是一類最有名降膽固醇藥他汀類藥物的靶標。藥物立普妥(阿托伐他汀)抑制甲羥戊酸途徑中HMG-CoA還原酶。截至2015年,立普妥銷售額1250億美元,仍然為全球最暢銷的藥物。
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是以乙醯輔酶A為原料合成異戊二烯焦磷酸和二甲烯丙基焦磷酸的一條代謝途徑,存在於所有高等真核生物和很多病毒中。該途徑的產物可以看作是活化的異戊二烯單位,是類固醇、類萜等生物分子的合成前體。
某些植物、原生生物頂復門的生物及大多數細菌(如結核桿菌)可以通過另一種途徑合成IPP和DMAPP,即非甲羥戊酸途徑。它發生在質體內,是以丙酮酸和3-磷酸甘油醛作原料,以2-甲基赤蘚醇磷酸(MEP)和1-脫氧木酮糖-5-磷酸(DOXP)為中間體,因此也稱MEP/DOXP途徑。
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反應
總反應:
1. 兩分子乙醯CoA(丙酮酸脫羧的產物)發生縮合生成乙醯乙醯CoA。酶:乙醯乙醯CoA硫解酶。反應機理: |
2. 乙醯乙醯CoA與乙醯CoA縮合生成3-羥基-3-甲基戊二酸單醯CoA(HMG-CoA)。酶:HMG-CoA合成酶。反應機理: |
3. HMG-CoA被NADPH還原為甲羥戊酸。這一步為膽固醇合成的速控步,也是很多降膽固醇的藥物(如斯達汀)作用的目標。酶:HMG-CoA還原酶。反應機理: |
4. 甲羥戊酸轉化為5-磷酸甲羥戊酸,5-磷酸甲羥戊酸轉化為5-焦磷酸甲羥戊酸,5-焦磷酸甲羥戊酸轉化為異戊二烯焦磷酸(IPP)。依次涉及的酶:甲羥戊酸激酶、磷酸甲羥戊酸激酶、5-焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶。反應機理: |
5. 異戊二烯焦磷酸異構為二甲烯丙焦磷酸。酶:異戊二烯焦磷酸異構酶。反應機理: |
參見
藥理
許多藥物通過甲羥戊酸途徑發揮作用:
- 他汀類藥物(用於降低膽固醇水平);
- 雙磷酸鹽(用於治療各種骨退行性疾病)
替代途徑
植物,大多數細菌和一些原生動物,如瘧原蟲,可使用稱為甲基赤蘚醇磷酸酯(MEP)或非甲羥戊酸途徑的替代途徑產生類異戊二烯。甲羥戊酸途徑和MEP途徑的目的產物是相同的,IPP和DMAPP,然而將乙醯-CoA轉化為IPP的酶促反應完全不同。在高等植物中,MEP途徑在質體中運作,而甲羥戊酸途徑在胞質溶膠中運作。含有MEP途徑的細菌的實例包括諸如大腸桿菌和結核分枝桿菌的病原體。
參考資料
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th ed. New York: W.H. Freeman. xxxviii, 974, [976] (various pagings). ISBN 0-7167-4684-0.
- Swanson KM, Hohl RJ. Anti-cancer therapy: targeting the mevalonate pathway. Curr Cancer Drug Targets 2006;6:15-37. PMID 16475974.