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氯法齐明

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氯法齐明（INN：clofazimine），又称氯苯吩嗪，是一种抗分枝杆菌药物，常与利福平和达普颂一起使用以治疗痳疯病。此药物特别针对多菌型痳疯以及其所引起的痳疯性结节红斑症状，经由口服给药。氯法齐明治疗痳疯的机理在于其抗菌以及消炎作用。前者通过抑制DNA复制和干扰ATP合成等机制而达到，后者则通过抑制T淋巴球减轻炎性反应而达到舒缓结节红斑症状的效果。[2]

氯法齐明
INN： clofazimine
Structural formula of clofazimine
Space-filling model of the clofazimine molecule
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Lamprene
其他名称氯苯吩嗪
AHFS/Drugs.comMonograph
核准状况
给药途径口服
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度45%–62%[1]
药物代谢不明
生物半衰期70 天 [1]
排泄途径粪便、汗液[1]
识别信息
  • N,5-bis(4-chlorophenyl)-3-(1-methylethylimino)-5H-phenazin-2-amine
CAS号2030-63-9  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.016.347 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C27H22Cl2N4
摩尔质量473.396 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点210至212 °C（410至414 °F）
水溶性0.025 mg/mL (20 °C)
  • CC(C)/N=c/1\cc-2n(c3ccccc3nc2cc1Nc4ccc(cc4)Cl)c5ccc(cc5)Cl
  • InChI=1S/C27H22Cl2N4/c1-17(2)30-24-16-27-25(15-23(24)31-20-11-7-18(28)8-12-20)32-22-5-3-4-6-26(22)33(27)21-13-9-19(29)10-14-21/h3-17,31H,1-2H3 ☒N
  • Key:WDQPAMHFFCXSNU-UHFFFAOYSA-N ☒N

常见的副作用包括肠胃不适以及皮肤变色（著色一般只维持数个月），严重者则可能发生小肠梗阻。若发现因用药而导致腹痛或呕吐等副作用，或需要减低剂量甚至停止用药。对怀孕的影响不明。[2]

氯法齐明在1950年代由都柏林圣三一大学发现，1986年起被允许在美国作为医疗用途使用。本药物列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一。[3]

医疗用途

治疗痳疯是氯法齐明现时最主要的医疗用途，暂时仍未有其他的医疗用途被证实为安全或有效。此药物亦适用于耐砜类药物痳疯杆菌菌株。[1][4]

2020至2021年在人体细胞和生物模型中进行的研究，指出氯法齐明对SARS-CoV-2有著有效的抗病毒活动，或能用作相关治疗用途。氯法齐明现正接受临床试验测试其对治疗新冠病毒病患者的效果。[5]

剂量

以Lamprene作为商品名的氯法齐明药物是一颗啡色的明胶胶囊，每颗含有100mg的有效成分（亦有仅含50mg）。服用剂量一般根据医师指示而定。[1]

副作用

常见副作用

大约75%或以上接受氯法齐明药物的病人的皮肤和体液会出现粉红至啡黑色的色素沉著。这些色素沉著会随时间而完全消失（约6-12个月）。40%-50%的人则出现各种肠胃不适的症状。皮肤干燥、皮疹等轻微反应个案亦有被报告。[6]

罕见副作用

少于1%的人发展出抑郁的症状（和色素沉著有关连）以及小肠梗阻等可能致死的严重副作用。[6]

化学性质

氯法齐明是一种具有高度亲脂性的吩嗪类染料，其亲脂性和它的生物作用有著一定关系。
因为其亲脂性，氯法齐明主要会在脂肪组织以及单核吞噬细胞系统的细胞中堆积，结晶沉积物可在皮下脂肪、肝、胆等地方被发现。[1]

合成

注：图中氮原子的位置有错

 

2-对氯苯胺基苯胺先在三氯化铁的水溶液中被氧化而形成脱异丙基氯法齐明。脱异丙基氯法齐明之后再和异丙胺反应，亚胺部分中的氢原子被异丙基取代而生成氯法齐明。[7]

作用机理

抑制DNA的复制 （抑菌）

氯法齐明有著广效的抗微生物活性，但其效果对于分枝杆菌尤其有效。其抗菌活性由多个不同的抑菌机制和杀菌机制共同组成，一般相信因此细菌难以对它产生耐药性。
氯法齐明的抑菌能力颇为显著，它会和DNA上的鸟嘌呤碱基结合，从而阻断DNA的复制以抑制细菌增殖。[8][9]

干扰ATP的合成 （杀菌）

氯法齐明对于增殖速度快的分枝杆菌有着较差的杀菌效果，但对于增殖速度慢的分枝杆菌（如导致痳疯的痳疯杆菌）则有着较好的杀菌能力（虽然效果依然缓慢）。
因为其高度亲脂性，氯法齐明分子能有效穿过细菌的细胞膜，再与分枝杆菌的呼吸链发生相互作用（氯法齐明会与四烯甲萘醌竞争来自NADH的电子）而受到还原，随后便被氧分子氧化，经由不断的氧化还原循环而生成活性氧类。活性氧类会干扰ATP的合成，令细菌的ATP耗尽而终致细菌死亡。[8][9]

抑制T淋巴球活性 （消炎）

氯法齐明通过抑制T淋巴球的Kv1.3钾离子通道（电压门控钾离子通道的其中一种）来直接抑制T淋巴球的活化和增殖以降低整体炎性反应。同时氯法齐明亦能促使嗜中性球释放活性氧类（能够抑制T淋巴球增殖）从而间接地进一步促进消炎效果，这些机制共同缓解痳疯性结节红斑的症状。[8][9]

历史

氯法齐明在1954年由都柏林圣三一大学的科学家所组成的团队首次合成。原本被打算用作抗结核药但被证实低效，直至1959年美国国家卫生院的研究者发现其对治疗痳疯的效用。1960年代经过在奈及利亚进行的临床试验后，瑞士药厂诺华在1969年以Lamprene作为品牌名推出此药物。[10][11]

研究

2021年3月，香港大学联同其他多所大学所组成的研究团队发表研究，发现氯法齐明带有广效的抗冠状病毒活性（包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV），在人体细胞模型以及动物活体模型中均显示出能够预防新冠病毒感染的作用。研究指出氯法齐明能抑制冠状病毒的RNA复制以及自我复制，并阻止冠状病毒通过刺突蛋白介导的膜融合过程进入人体细胞。团队从所建立的金黄叙利亚仓鼠模型中，亦发现氯法齐明无论用作感染前或感染后的疗程，都能显著地减低在肺部和粪便中的病毒量以至肺部损伤，并能舒缓病毒感染所引起的炎性反应。香港大学正进行临床试验（配合干扰素β-1b作为疗程）以测试其对治疗新冠病毒病患者的临床疗效。[12][13][14]

氯法齐明在人体中有著良好的耐受性，在达至200mg/天的剂量仍显示出理想的安全性。因为其低生产成本（现时较标准用以治疗新冠病毒病患者的药物瑞德西韦每疗程剂量的价格约3,120美元，而每片氯法齐明药片（100mg）的价格只需1.43美元）以及可直接经口服给药的方便性，对于治疗新冠病毒病患者氯法齐明或是具吸引力的门诊疗程选择。[12][13]

参考资料

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Lamprene (Clofazimine): Uses, Dosage, Side Effects. RxList Reference. WebMD. [2021-03-17]. （原始内容存档于2020-07-04）. 
  2. ^ 2.0 2.1 Clofazimine. The American Society of Health-System Pharmacists. [2021-03-17]. （原始内容存档于2016-12-20）. 
  3. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2021-03-17]. （原始内容存档 (PDF)于2016-12-13）. 
  4. ^ clofazimine (Rx). Medscape. [2021-04-23]. （原始内容存档于2021-05-12）. 
  5. ^ 港大率領研究發現抗麻風藥物有效對抗新冠病毒. 香港电台 (香港). 2021-03-16 [2021-03-21]. （原始内容存档于2021-03-16）. 
  6. ^ 6.0 6.1 Clofazimine. Drugbank. [2021-03-17]. （原始内容存档于2021-01-18）. 
  7. ^ R.S.Vardanyan, V.J.Hruby. Antimycobacterial Drugs. Synthesis of Essential Drugs. 9 May 2007. doi:10.1016/B978-044452166-8/50034-0. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 Moloko Caroline Cholo, Helen C Steel, P Bernard Fourie 等. Clofazimine: Current status and future prospects. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. February 2012. doi:10.1093/jac/dkr444. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 Moloko Caroline Cholo, Maborwa T. Mothiba, Bernard Fourie 等. Mechanisms of action and therapeutic efficacies of the lipophilic antimycobacterial agents clofazimine and bedaquiline. 20 October 2016. doi:10.1093/jac/dkw426. 
  10. ^ Scientist who helped discover new drug to treat leprosy. The Irish Times. [2021-04-05]. 
  11. ^ Molecule of the week - Clofazimine. American Chemistry Society. [2021-04-18]. （原始内容存档于2021-04-23）. 
  12. ^ 12.0 12.1 Shuofeng Yuan, Xin Yin, XiangZhi Meng 等. Clofazimine is a broad-spectrum coronavirus inhibitor that antagonizes SARS-CoV-2 replication in primary human cell culture and hamsters. Res Sq. 2020-10-07. doi:10.21203/rs.3.rs-86169/v1. 
  13. ^ 13.0 13.1 Shuofeng Yuan, Xin Yin, XiangZhi Meng 等. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2. Nature. 16 March 2021. doi:10.1038/s41586-021-03431-4. 
  14. ^ Dual Therapy With Interferon Beta-1b and Clofazimine for COVID-19. ClinicalTrials.gov. [2021-03-30]. （原始内容存档于2021-04-03）. 

外部链接

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