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安非他酮

主要用於憂鬱症與戒菸的卡西酮替代藥物
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安非他酮（国际非专利药品名称：Bupropion，旧名：amfebutamone） 或盐酸安非他酮，商品名威博隽（Wellbutrin），是一种主要作为抗抑郁药和戒烟药使用的药物、也可用作治疗注意力不足过动症的第二线药品（second-line medication）与中枢神经刺激剂合并使用，或作为中枢神经刺激剂的替代方案。[8][9][10] [11][12] 安非他酮在美国是最常用的抗抑郁药之一，在其他许多英语国家亦是如此。[13][14] 以商品名载班（Zyban）出售的安非他酮缓释片用作戒烟药使用，并且使用十分广泛。[13] 安非他酮以片剂使用，并且在大部分国家仅可凭处方使用。[13] 在台湾有经卫生福利部食品药物管理署核准由瑞安大药厂推出的医师处方学名药必博宁（Buporin）。[15]化学上，安非他酮属于氨基酮类化合物。不能用于有过癫痫病史的病人身上，否则会增加癫痫发作的风险。

安非他酮
Skeletal formula of bupropion
Ball-and-stick model of the (S) isomer of the bupropion molecule
临床资料
读音/bjuːˈproʊpi.ɒn/ bew-PROH-pee-on
商品名（英语：Drug nomenclature）Wellbutrin, Elontril, Zyban
其他名称3-Chloro-N-tert-butyl-β-keto-α-methylphenethylamine;
3-Chloro-N-tert-butylcathinone
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa695033
核准状况
怀孕分级
成瘾性几乎没有
给药途径医疗用途: 口服
娱乐: 鼻腔内, 静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
血浆蛋白结合率84% (安非他酮), 77% (羟安非他酮代谢产物), 42% (苏氨酸氢化安非他酮代谢物)[1]
药物代谢肝脏 (大部分是CYP2B6-介导的羟化, 但有时候也是CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2E1和CYP2C19)[1][6][3][7]
生物半衰期11小时(短期给药;母体化合物)[2] 14–21小时(长期给药; 母体化合物 - 取决于形式),[1][3][4] 20小时(羟安非他酮), 33小时(赤藓糖氢化安非他酮), 37小时(苏氨酸氢化安非他酮)[1][3][4][5]
排泄途径肾脏 (87%; 0.5% 原型), 粪便 (10%)[6][3][4]
识别信息
  • (±)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one
    氯苯丙酰叔丁胺
CAS号34841-39-9  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C13H18ClNO
摩尔质量239.74 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O=C(C(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC(Cl)=C1
  • InChI=1S/C13H18ClNO/c1-9(15-13(2,3)4)12(16)10-6-5-7-11(14)8-10/h5-9,15H,1-4H3 checkY
  • Key:SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N checkY

此药由Burroughs Wellcome药厂（葛兰素史克（GSK）前身）的有机化学暨药学家纳里曼·梅达（Nariman Mehta）于1969年所发明，并于1974年取得美国专利3819706号[16]。

安非他酮缓释制剂，商品名威博隽（Wellbutrin）

医疗用途

抑郁

现有证据表明，安非他酮在治疗抑郁症方面比安慰剂更有效。[17][18]不过，有些研究认为这些证据的质量较低。一些荟萃分析认为，安非他酮对抑郁症的效果并不一致。[19][20][21]但也有荟萃分析认为称其效果较好。[22]然而，该分析在方法上存在一定局限性，比如只用了五项试验的数据来计算效果，且不同试验间的效果差异较大，因此作者声明要对这一结果要“非常谨慎”地解读。此外，该荟萃分析中没有包含未发表的试验，而这些未发表的研究往往得出负面结果。其他荟萃分析则包含了未发表的试验。[23][20]总体而言，安非他酮在治疗抑郁症方面的效果与其他抗抑郁药相似。

在秋冬季节，安非他酮能够预防季节性情感障碍患者的抑郁发作：使用安非他酮的患者中有15%出现了重度抑郁症状，而使用安慰剂的患者则有27%出现了类似症状。[24]对于双相障碍，安非他酮也能有效改善抑郁症状，其疗效和引发情感转换的风险与其他抗抑郁药相似。[25]

安非他酮有几个不同于其他抗抑郁药的特点：与大多数抗抑郁药不同，它通常不会引起性功能障碍，该副作用的发生率与安慰剂无差异。[22][26]安非他酮不会引起体重增加，反而大多数研究发现服用安非他酮的患者体重显著下降。[22]它和纳洛酮的复方药物也被美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人慢性肥胖。安非他酮不会像其他抗抑郁药那样引发嗜睡。 [27]对于伴有嗜睡和疲劳症状的抑郁患者，安非他酮比选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）更有效。[28]

药理

药效学

安非他酮用于治疗抑郁症和其他适应症的作用机制尚不明确，据信与安非他酮作为去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂（NDRI）和几种烟碱型乙酰胆碱受体的负变构调节剂（英语：Allosteric_modulator）的特性有关。[29]安非他酮不是去甲肾上腺素-多巴胺释放剂。[30]其的药理作用很大程度上归功于它的活性代谢物，这些代谢物在血浆中的含量相当或高于安非他酮本身。因此安非他酮可视为这些代谢物的前药。

这些代谢物的作用，特别是瑞达法辛的作用，也表现为抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取以及烟碱受体的抑制。安非他酮在多种受体上没有显著的直接活性，包括α-和β-肾上腺素受体、多巴胺受体、血清素受体、组胺受体（英语：Histamine_receptor）和毒蕈碱型乙酰胆碱受体。[27]此外，安非他酮也不抑制单胺氧化酶。

药代动力学

口服给药后，安非他酮被迅速且完全吸收，达到最大血药浓度的时间为1.5小时。缓释（SR）和长效（XL）制剂设计用于减缓吸收，分别在3小时和5小时内达到峰值浓度。[31]安非他酮的绝对生物利用度未知，但估计较低，为5%至20%，这与首过效应有关。就相对生物利用度而言，XL制剂的生物利用度（68%）低于SR制剂和速释的安非他酮。[32]

安非他酮通过多种途径在体内代谢。氧化途径包括由细胞色素P450同工酶CYP2B6代谢生成R,R-羟基安非他酮（英语：(2R,3R)-Hydroxybupropion）和(S,S)-羟基安非他酮（瑞达法辛），并在较小程度上通过CYP2C19产生 4'-羟基安非他酮。还原途径包括由肝脏中的11β-羟基类固醇脱氢酶1型和肠道中的AKR7A2（英语：AKR7A2）和AKR7A3（英语：AKR7A3）生成苏氨酸氢化安非他酮（英语：Threohydrobupropion），尚未确定的酶生成赤藓氯化安非他酮（英语：Erythrohydrobupropion）。[33]

安非他酮的代谢变化较大，不同个体在服用相同剂量时，其有效剂量可能相差多达5.5倍，半衰期为12至30小时。而羟基安非他酮的有效剂量差异则可能达到7.5倍，半衰期为15至25小时。[34]由于这些显著的代谢差异，有研究人员建议监测血液中安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮的水平以确保安全性和疗效。[35]

副作用

安非他酮与安慰剂相比，最常见的不良反应是口干、恶心、便秘、失眠、焦虑、震颤和多汗。除去甲文拉法辛外，安非他酮是所有二代抗抑郁药中失眠发生率最高的药物。[36]其还与约20%的头痛风险增加有关。[37]

癫痫发作是安非他酮的严重但罕见的不良反应之一。癫痫发作的风险呈显著的剂量依赖性（英语：Dose–response_relationship）。在每日300至450毫克的速释制剂剂量下，癫痫发作的发生率约为0.4%；当剂量超过600毫克时，癫痫发作的发生率增加约十倍。相比之下，一般人群中自发性癫痫发作的发生率为0.07%至0.09%，而大多数其他抗抑郁药物在推荐剂量下引发癫痫发作的风险通常在0%至0.5%之间。[38]

与九种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）相比，安非他酮的脱发风险最高，导致脱发的原因可能与多巴胺能有关。其所致的脱发是可逆的。[39]

过量

安非他酮在过量时被认为具有中度危险性。[40]根据美国毒物中心（英语：America's Poison Centers）的分析，按处方剂量调整后，安非他酮和文拉法辛是第二代抗抑郁药（不包括三环类抗抑郁药）中导致死亡率和发病率最高的两种药物。[41]对于严重过量，约三分之一的病例报告出现癫痫发作；其他严重影响包括幻觉、意识丧失和心律异常。当安非他酮与其他多种药物一起过量时，已有报告体温升高、肌肉僵硬、肌肉损伤、高血压或低血压、昏迷、昏厥以及呼吸衰竭。[42]

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