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红霉素

一种抗生素
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红霉素（英语：erythromycin）是一种抗生素，用于治疗多种病原细菌感染,[1]包括如呼吸道感染、皮肤感染、披衣菌感染、骨盆腔发炎和梅毒。[1]个体于怀孕期间也可使用，以预防新生儿（neonate）的B型链球菌感染，[1]并用来改善胃排空延迟（英语：Gastroparesis）问题。[3]给药途径有静脉注射和口服。[1]通常建议于刚出生的婴儿眼睛涂抹红霉素眼药膏，以预防新生儿结膜炎（英语：Neonatal conjunctivitis）。[4]

红霉素
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Eryc、Erythrocin及其他[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682381
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药、静脉注射、肌肉注射、外用药物及眼药水或眼药膏
药物类别（英语：Drug class）巨环内酯类抗生素
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度在30%和65%之间（依酯类型而定）
血浆蛋白结合率90%
药物代谢肝脏 (其中有少于5%的为药物原形)
生物半衰期1.5小时
排泄途径胆汁
识别信息
  • (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6[(2S,3R,4S,6R)-4-(Dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy3,5,7,9,11,13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecane-2,10-dione
CAS号114-07-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.003.673 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C37H67NO13
摩尔质量733.94 g·mol−1
  • CC[C@@H]1[C@@]([C@@H]([C@H](C(=O)[C@@H](C[C@@]([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](C(=O)O1)C)O[C@H]2C[C@@]([C@H]([C@@H](O2)C)O)(C)OC)C)O[C@H]3[C@@H]([C@H](C[C@H](O3)C)N(C)C)O)(C)O)C)C)O)(C)O
  • InChI=1S/C37H67NO13/c1-14-25-37(10,45)30(41)20(4)27(39)18(2)16-35(8,44)32(51-34-28(40)24(38(11)12)15-19(3)47-34)21(5)29(22(6)33(43)49-25)50-26-17-36(9,46-13)31(42)23(7)48-26/h18-26,28-32,34,40-42,44-45H,14-17H2,1-13H3/t18-,19-,20+,21+,22-,23+,24+,25-,26+,28-,29+,30-,31+,32-,34+,35-,36-,37-/m1/s1 checkY
  • Key:ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N checkY

使用此药物常发生的副作用有腹部绞痛、呕吐和腹泻。[1]较严重的副作用有艰难拟梭菌感染、肝脏问题、QT间期延长和过敏反应。[1]对于青霉素过敏的个体，使用红霉素通常属于安全。[1]个体于怀孕期间使用此药物对于胎儿似无安全顾虑。[2]虽然个体在母乳哺育期间使用，通常被认为对婴儿安全，但母亲在婴儿出生后的前两周使用此药物可能会增加婴儿发生幽门狭窄的风险。[5][6]如果新生儿在此期间直接服用，也有类似风险。[7]红霉素属于巨环内酯类抗生素家族，透过减少细菌蛋白质产生而发挥作用。[1]

红霉素于1952年首次从红糖多孢菌（英语：Saccharopolyspora erythraea）中分离而得，[1][8]已纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[9]此药物于2021年在美国最常使用处方药中排名第259，开立的处方笺数量超过100万张。[10][11]

医疗用途

红霉素可针对引起皮肤和上呼吸道感染的病原细菌（包括链球菌属、葡萄球菌属、嗜血杆菌属和棒杆菌属）进行治疗。一些具有医学意义的最小抑菌浓度数据如下列：[12]

由于药物有促进胃肠蠕动的作用，有助于治疗胃排空延迟。它已被证明可改善重症患者的喂养耐受性问题。[13]进行上消化道内视镜检查前可进行静脉注射红霉素，以协助清除胃内容物，提高诊断准确性和后续管理。[14]

市售药物配方

 
亚培制药出品的红霉素肠溶胶囊。

红霉素有肠溶（英语：enteric coating）片剂、缓释胶囊、口服悬浮液、眼药水、软膏、凝胶、肠溶胶囊、非肠溶片、非肠溶胶囊及注射剂。 用于口服的红霉素制剂有：[15]

  • 红霉素碱（胶囊、片剂）
  • 红霉素酯（胶囊、口服悬浮液、片剂），于怀孕期的个体禁用[16]
  • 乙基琥珀酸红霉素（口服悬浮液、片剂）
  • 硬脂酸红霉素（口服悬浮液、片剂）

用于注射的制剂有：[15]

  • 葡萄糖红霉素
  • 乳糖酸红霉素

用于眼科的制剂有：

  • 红霉素碱（软膏）

不良影响

由于红霉素是胃动素（英语：motilin）激动剂，使用后会常发生腹泻、恶心、腹痛和呕吐等胃肠道紊乱问题。[17]

较严重的副作用有QT间期延长的心律不整问题，包括扭转型尖峰（英语：orsades de pointes）（一种特定类型的心律不整），还有可逆性耳聋。过敏反应有荨麻疹及过敏性休克等。罕见的副作用有胆汁淤积（英语：Cholestasis）和史蒂芬斯－强森症候群。[18]

研究工作同时显示有支持和反对幽门狭窄与产前和产后接触红霉素之间关联的证据。[19] 接触红霉素（尤其是长期疗程剂量，以及透过母乳哺育）与小婴儿幽门狭窄的可能性增加有关联。[20][21]用于治疗年幼婴儿喂食不耐受的红霉素与婴儿肥厚性幽门狭窄无关联。[20]

红霉素与孕妇可逆性肝毒性（英语：hepatotoxicity）有关联，表现为天门冬胺酸胺基转移酶（又称血清麸胺酸草酰乙酸转胺酶）水平升高，因此不建议于怀孕期间的妇女使用。一些证据显示其他族群也发生类似的肝毒性。[22]

红霉素也会影响中枢神经系统，引起精神病反应、作恶梦和夜间盗汗（英语：night sweat）。[23]

药物交互作用

红霉素经由细胞色素P450系统的酶，特别是如CYP3A（英语：CYP3A）蛋白质超家族的同工酶代谢。[24]某些药物（例如地塞米松）可诱导或抑制CYP3A酶的活性，而影响许多不同药物（包括红霉素）的代谢。如果其他CYP3A基质（会被CYP3A分解的药物），例如辛伐他汀(Zocor)、洛伐他汀（英语：lovastatin）(Mevacor) 或阿托伐他汀(Lipitor)与红霉素同时服用，用药者体内基质的浓度会增加，通常会引起不良反应。一种须注意的药物交互作用涉及红霉素和辛伐他汀，导致辛伐他汀浓度升高和产生横纹肌溶解症的可能性。另一组CYP3A4基质是用于治疗偏头痛的药物，例如麦角胺和二氢麦角胺（英语：dihydroergotamine），如果与红霉素合并使用，其不良反应可能会更为明显。[23]

由于早期发生有关猝死的病例报告，而促使医界进行一项大型研究，证实在服用透过干扰CYP3A4而延长红霉素代谢药物（如维拉帕米或地尔硫䓬）的患者中，红霉素与心室性心搏过速和心源性猝死之间存在关联。[25]因此使用这些药物或会延长QT间期的药物的个体不应服用红霉素。其他不应与红霉素同时服用药物包括有特非那定（英语：terfenadine）（Seldane、Seldane-D）、[26]阿司咪唑（英语：astemizole）（Hismanal）、[27]西沙必利（英语：cisapride）[28]（Propulsid，因会延长QT间期而在许多国家被撤销许可）和双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮(Orap)。[29]也有证据显示红霉素会与用于治疗气喘的茶碱发生交互作用。[30]

红霉素和去氧羟四环素并用时可产生协同作用，杀死细菌（大肠杆菌）的效力比两种药物个别使用的总和更高。这种协同关系只具暂时性，于约72小时后会转变为拮抗关系，其中50/50的两种药物组合杀死细菌的数量比单独施用两种药物为少。。[31]

由于红霉素对肠道菌群的影响，可能会改变复方口服避孕药的有效性。一篇研究报告提出当红霉素与某些口服避孕药并用时，雌二醇和地诺孕素（英语：dienogest）的最大血清浓度和曲线下面积会增加（导致避孕效果降低及副作用增加）。[32][33]

红霉素是细胞色素P450系统的抑制剂，表示它可对该系统代谢的其他药物（例如华法林）的浓度产生快速影响。[34]

药理学

作用机转

红霉素具有抑制细菌活性或抑制细菌生长的能力，尤其是在较高浓度的情况下。[35]它透过与细菌rRNA复合物的50s亚基结合，细菌的蛋白质合成以及随后对生命或复制非常重要的结构和功能过程会受到抑制。红霉素干扰氨酰易位，[35]阻止结合在rRNA复合物A位点的tRNA转移到rRNA复合物P位点。因此细菌的蛋白质合成过程为之中断（结果为蛋白质合成停滞、细胞功能失调及细胞死亡）。[36]

红霉素透过与胃动素受体结合来增加肠道蠕动，因此除具抗菌特性外，还是一种胃动素受体激动剂，而可作为胃排空刺激剂。[37]

药物动力学

红霉素易被胃酸灭活，因此口服制剂多以肠溶衣包裹或制成药学上更稳定的盐类或酯类，例如红霉素乙基琥珀酸酯。人体能很快吸收红霉素，并扩散到大多数组织和吞噬细胞。含高浓度红霉素的吞噬细胞会主动转运至感染部位，在主动吞噬作用时，会释放大量高浓度红霉素而发挥作用。[38]

代谢

大多数红霉素在肝脏中经由肝脏酵素CYP3A4进行脱甲基化代谢。代谢物主要经由胆汁排除，受肾脏排泄的数量很少，排除的原形药物占比有2%～15%。红霉素的生物半衰期为1.5至2.0小时，对于末期肾病患者为5至6小时。血清中红霉素浓度于服药后4小时可达到峰值，红霉素乙基琥珀酸酯会在给药后0.5-2.5小时达到峰值。服药同时也进行饮食时，达到血药浓度峰值的时间会被延迟。[39]

红霉素会穿过胎盘并进入母乳。美国儿科学会认定个体于母乳哺育期间使用红霉素对于婴儿并无安全上顾虑。[40]怀孕个体在红霉素吸收方面已被证明会有差别，通常的药物浓度会低于非怀孕的个体。[41][19]

化学

成分

标准级红霉素主要由四种相关化合物组成，称为红霉素A、B、C 和D。这些化合物的含量会因生产批次而有所不同。研究发现红霉素A具有最强的抗菌活性，其次是红霉素B。红霉素C和D的活性约为红霉素A的一半。[12][42]其中一些相关化合物已被纯化，可进行个别研究。

合成

人们在发现红霉素A及其抗菌活性后的三十年里进行过​​许多实验室合成尝试。最后由美国有机化学家劳勃·伯恩斯·伍华德成功合成红霉素A，并于1981年将研究成果发表。[43][44][45]

历史

一位服务于礼来制药在菲律宾分支机构的当地医生 - 阿韦拉多·阿吉拉尔（英语：Abelardo Aguilar） - 于1949年将一些土壤样本寄给美国礼来制药。阿吉拉尔设法从样本中发现的一种红链霉菌（红糖多孢菌）的代谢物中分离出红霉素。阿吉拉尔并未因为此发现而得到进一步的荣誉或补偿。[46]

礼来制药于1953年获得此化合物的专利保护。.[47]该产品于1952年以Ilosone品牌投入商业市场（以最初采集该产品的菲律宾怡朗省命名）。红霉素以前也称为怡朗霉素（Ilotycin）。克拉霉素是由日本药厂大正制药的科学家于1970年代发明，用来克服红霉素在酸性环境下容易分解或失效的性质。[48]

社会与文化

经济学

红霉素已有通用名药物在市面流通。[5]

在美国，红霉素500毫克片剂的一片价格从0.7美元上涨至7美元。[49]

美国红霉素的价格在2010年至2015年之间上涨三倍，从2010年的每500毫克片剂24美分上涨到2015年的8.96美元。[50]2017年，凯萨医疗新闻 (Kaiser Health News) 所进行的一项研究发现在2015年到2016年期间，数十种红霉素的仿制药的单位售价涨一倍，甚至有涨到三倍的，而将美国联邦医疗补助计划的支出大幅提高。由于药物价格上涨，联邦医疗补助于2016年为红霉素的支付较2015年的多出2,685,330美元（购买回扣未列入计算）。[51]到2018年，于美国销售的红霉素仿制药价格又平均上涨5%。[52]

截至2024年月，英国国家处方集（英语：British National Formulary）中列出的红霉素500毫克片剂的价格为36.40英镑/100片（每片36.4便士）。药物费用并非由国民保健署（NHS）的患者支付。苏格兰、威尔士和北爱尔兰并未为此收取NHS处方费，而在英格兰，没豁免的NHS患者须支付统一的处方费。截至2024年5月，此处方费为每种处方药9.90英镑。[53]

品牌名称

红霉素的品牌名称众多，有Robimycin、E-Mycin、E.E.S.颗粒、E.E.S.-200、E.E.S.-400、E.E.S.-400 Filmtab、Erymax、Ery-Tab、Eryc、Ranbaxy、Erypar、EryPed、Eryped 200、Eryped 400、硬脂酸红霉素Filmtab、Erythrocot、E-Base、Erythroped、Ilosone、MY -E、Pediamycin、Zineryt、Abboticin、Abboticin-ES、Erycin、PCE Dispertab、Stiemycine、Acnasol和Tiloryth。

兽医用途

红霉素也用于鱼类护理 - "广泛治疗和控制细菌性疾病"，如身体黏液、口腔真菌、疖病、细菌性鳃病和出血性败血症等。红霉素在此主要是针对与革兰氏阳性菌相关的疾病。[54]

参考文献

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