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巰嘌呤

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巰嘌呤（英語：Mercaptopurine，簡稱6-MP，又名6-巰基嘌呤、巰基嘌呤或巰唑嘌呤）是一種硫嘌呤類化療藥物和免疫抑制劑。[1]

巰嘌呤
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Purinethol
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682653
懷孕分級
  • D
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度5~37%
藥物代謝黃嘌呤氧化酶
生物半衰期60至120分鐘，活性代謝產物則更長
排泄途徑腎臟
識別資訊
  • 3,7-dihydropurine-6-thione
CAS號50-44-2  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.000.035 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C5H4N4S
摩爾質量152.18 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • S=C2/N=C\Nc1ncnc12
  • InChI=1S/C5H4N4S/c10-5-3-4(7-1-6-3)8-2-9-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10) checkY
  • Key:GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N checkY

歷史

1951年，格特魯德·B·埃利恩和喬治·H·希欽斯用乾酪乳桿菌試驗了100多種嘌呤類似物，其中亦包括了巰嘌呤。[2] 他們發現，這種物質是很強的嘌呤拮抗劑，於是開始在小鼠與白血病患者上進行臨床試驗，並大獲成功。[3][4] 美國食品和藥品管理局（FDA）在1953年批准了巰嘌呤上市——此時巰嘌呤被合成出來僅兩年時間，而臨床試驗更是只進行了十個月。

用途

巰嘌呤主要用於急性白血病（包括急性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病）的維持治療，[5] 同時也被用於治療惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、[6] 真紅細胞增多症、[7] 銀屑病關節炎、[8] 和炎症性腸炎（如克羅恩病和潰瘍性結腸炎）。[9]

有研究顯示巰嘌呤在體外具有抗副結核分枝桿菌（Mycobacterium paratuberculosis）的活性。[10]

作用機理

巰嘌呤是一種嘌呤類似物，屬於嘌呤拮抗劑類抗代謝物。[5] 它能夠抑制酰胺轉移酶，從而干擾嘌呤核苷酸合成；能夠抑制次黃嘌呤核苷酸轉為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程；還能夠抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的合成及引起脫氧腺苷三磷酸（dATP）和脫氧鳥苷三磷酸（dGTP）水平的下降。這使得巰嘌呤能夠有效抑制DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長。[1][11]

不良反應

巰嘌呤的不良反應較多，且可能達到很嚴重的程度。

其中較輕的有腹瀉、噁心、嘔吐、食慾減退、疲倦、過敏反應（如皮疹和發癢）、脫髮等；較嚴重的則有：骨髓抑制、發熱、咽喉痛、口腔潰瘍、出血、黃疸等；十分嚴重的（但較罕見）的有血尿、黑糞症、急性尿酸性腎病、致死性肝中毒等。[5]

骨髓抑制是巰嘌呤最常見的副作用之一；患者最好每周進行一次全血細胞計數檢查，並在發現無法解釋的白細胞或其他血細胞計數大幅度異常下降時停止用藥。

出現骨髓抑制的病人應檢查是否缺乏硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）。TPMT在巰嘌呤和硫鳥嘌呤等巰基嘌呤類藥物的代謝中有着重要的作用——患有TPMT缺乏症的人（占總人口約300分之一）在使用這些藥物的時候更容易出現嚴重甚至致命的骨髓抑制。[12] 對這類病人來說，若有必要則仍可繼續使用巰嘌呤治療，但必須使用一個較低的劑量。

注意事項

抗痛風藥別嘌醇能夠抑制代謝巰嘌呤的黃嘌呤氧化酶的活性，因此同時使用兩藥的患者容易導致巰嘌呤中毒。在這種情況下應該減少巰嘌呤的劑量或停用巰嘌呤。不過最近有研究顯示，利用這種藥物相互作用在巰嘌呤治療時適量使用別嘌醇能夠顯著提高巰嘌呤對炎症性腸病無應答者（即對治療無反應）的療效，並且相對於增加糖皮質激素用量的方法來說更加安全。[13]

作為一種免疫抑制劑，巰嘌呤會減弱免疫系統抵抗感染的能力。接受治療的患者在接種疫苗時必須經過主治醫生批准，並且禁止注射活疫苗（如輪狀病毒疫苗、脊髓灰質炎疫苗）；最近注射疫苗的患者則應避免使用此藥。[5]

一般來說，醫生不推薦懷孕時使用巰嘌呤，因為研究證實使用巰嘌呤（或類似的硫唑嘌呤）的孕婦的胎兒異常率與流產率分別是正常人的7倍和20倍。[14] 但不同於有同樣效果的甲氨蝶呤，巰嘌呤並不是一種有效的墮胎藥；1999年的一項研究中所有使用它墮胎的孕婦身上在兩周之後都觀察到了胎兒心臟活動，因而不得不進行吸引流產。[15]

致癌性

巰嘌呤在動物和人類身上能夠引起染色體變化，且有研究顯示高劑量巰嘌呤與其它細胞毒藥物合用會增加患上白血病的風險。[16] 不過科學家認為，對於巰嘌呤本身，儘管不能排除致癌性的可能，這種可能性總體來說是很小的；[17] 國際癌症研究機構（IARC）也僅將其列為第三類物質（尚不能確定其是否對人體致癌）。

合成

 
巰嘌呤的合成[18][19]

另見

參考資料

  1. ^ 1.0 1.1 Sahasranaman, S.; Howard, D.; Roy, S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008, 64 (8): 753–767. PMID 18506437. doi:10.1007/s00228-008-0478-6. 
  2. ^ Elion, G. B.; Burgi, E.; Hitchings, G. H. Studies on Condensed Pyrimidine Systems. IX. The Synthesis of Some 6-Substituted Purines. Journal of the American Chemical Society. 1952, 74 (2): 411. doi:10.1021/ja01122a037. 
  3. ^ Clarke, D. A.; Philips, F. S.; Sternberg, S. S.; Stock, C. C.; Elion, G. B.; Hitchings, G. H. 6-Mercaptopurine: Effects in mouse sarcoma 180 and in normal animals. Cancer research. 1953, 13 (8): 593–604. PMID 13082494. 
  4. ^ Elion, G. B.; Singer, S.; Hitchings, G. H. Microbiological Effects of 6-Mercaptopurine. Annals of the New York Academy of Sciences. 1954, 60 (2): 200–206. PMID 14350524. doi:10.1111/j.1749-6632.1954.tb40009.x. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 Thackery, Ellen. The Gale Encyclopedia of Cancer: L-Z. Detroit: Thomson Gale. 2002: 685-687. ISBN 0-7876-5611-9. 
  6. ^ Sung, H. C.; Wu, P. C.; Ho, T. H. Treatment of Choriocarcinoma and Chorioadenoma Destruens with 6-Mercaptopurine and Surgery. Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum. 1964, 20: 493–502. PMID 14151970. 
  7. ^ Shullenberger, C. C. Long-rangetreatment of polycythemia vera with 6-mercaptopurine. Cancer chemotherapy reports. Part 1. 1962, 16: 251–252. PMID 13912387. 
  8. ^ Baum, J.; Hurd, E.; Lewis, D.; Ferguson, J. L.; Ziff, M. Treatment of psoriatic arthritis with 6-mercaptopurine. Arthritis & Rheumatism. 1973, 16 (2): 139. doi:10.1002/art.1780160202. 
  9. ^ Nielsen OH, Vainer B, Rask-Madsen J. Review article: the treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine or azathioprine. Aliment. Pharmacol. Ther. November 2001, 15 (11): 1699–708. PMID 11683683. doi:10.1046/j.1365-2036.2001.01102.x. [永久失效連結]
  10. ^ Shin SJ, Collins MT. Thiopurine drugs azathioprine and 6-mercaptopurine inhibit Mycobacterium paratuberculosis growth in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. February 2008, 52 (2): 418–26. PMC 2224720  . PMID 18070971. doi:10.1128/AAC.00678-07. 
  11. ^ Cara, C. J.; Pena, A. S.; Sans, M.; Rodrigo, L.; Guerrero-Esteo, M.; Hinojosa, J.; García-Paredes, J.; Guijarro, L. G. Reviewing the mechanism of action of thiopurine drugs: Towards a new paradigm in clinical practice. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2004, 10 (11): RA247–RA254. PMID 15507865. 
  12. ^ Yates, C. R.; Krynetski, E. Y.; Loennechen, T.; Fessing, M. Y.; Tai, H. L.; Pui, C. H.; Relling, M. V.; Evans, W. E. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: Genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Annals of internal medicine. 1997, 126 (8): 608–614. PMID 9103127. 
  13. ^ Sparrow, M. P.; Hande, S. A.; Friedman, S.; Cao, D.; Hanauer, S. B. Effect of Allopurinol on Clinical Outcomes in Inflammatory Bowel Disease Nonresponders to Azathioprine or 6-Mercaptopurine. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007, 5 (2): 209–214. PMID 17296529. doi:10.1016/j.cgh.2006.11.020. 
  14. ^ Nørgård, B.; L. Pedersen, K. Fonager, S. Rasmussen, H. Sørensen. Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study. Alimentary pharmacology and therapeutics. March 2003, 17 (6): 827–834. PMID 12641505. doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x. 
  15. ^ Davis, Anne R.; Leslie Miller, Hisham Tamimi, and Allen Gown. Methotrexate Compared With Mercaptopurine for Early Induced Abortion. Obstetrics & Gynecology. June 1999, 93 (6): 904–9 [2012-06-11]. PMID 10362152. doi:10.1016/S0029-7844(98)00569-9. （原始內容存檔於2006-06-19）. 
  16. ^ Bo J, Schrøder H, Kristinsson J, Madsen B, Szumlanski C, Weinshilboum R, Andersen JB, Schmiegelow K. Possible carcinogenic effect of 6-mercaptopurine on bone marrow stem cells: relation to thiopurine metabolism. Cancer. September 1999, 86 (6): 1080–6. PMID 10491537. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19990915)86:6<1080::AID-CNCR26>3.0.CO;2-5. 
  17. ^ Maekawa, A.; T. Nagaoka, H. Onodera, Y. Matsushima, A. Todate, M. Shibutani, H. Ogasawara, Y. Kodama and Y. Hayashi. Two-year carcinogenicity study of 6-mercaptopurine in F344 rats. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. May 1990, 116 (3): 245–250. PMID 2370249. doi:10.1007/BF01612898.  [永久失效連結]
  18. ^ Elion, Gertrude B.; Burgi, Elizabeth; Hitchings, George H. Studies on Condensed Pyrimidine Systems. IX. The Synthesis of Some 6-Substituted Purines. Journal of the American Chemical Society (American Chemical Society (ACS)). 1952, 74 (2): 411–414. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja01122a037. 
  19. ^ Beaman, Alden G.; Robins, Roland K. Potential Purine Antagonists. XXVII. Synthesis and Reactions of Some Purinesulfonyl Fluorides1. Journal of the American Chemical Society (American Chemical Society (ACS)). 1961, 83 (19): 4038–4044. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja01480a021. 
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